[发明专利]雷公藤红素衍生物及其制备方法与医药用途

说明书

本发明公开了结构如式Ⅳ所示的雷公藤红素衍生物，X＝O或者NH；L选自‑(CH₂)_n‑，n为2～5的整数；R选自本发明雷公藤红素衍生物对多种肿瘤细胞的增殖具有明显抑制作用，且明显优于母体化合物雷公藤红素。本发明还公开了所述的雷公藤红素衍生物在制备抗肿瘤药物的医药用途。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及雷公藤红素衍生物，具体涉及雷公藤红素嘧啶/嘌呤类衍生物及其制备方法与医药用途。

背景技术

癌症已成为全球范围内最主要的致死疾病。据世界卫生组织(WHO)统计，最常见的癌症是乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌以及前列腺癌。癌症已经逐渐成为危害人类生命健康的世界难题，科学家们亟需寻找有效的解决办法。

雷公藤红素(Celastrol，CEL)是源自中药雷公藤根部的有效活性成分，属于五环三萜类化合物，它具有广泛的药理活性，如抗肿瘤、抗炎、抗氧化、免疫抑制等。

尽管雷公藤红素具有较明确的抗肿瘤活性，但其活性及成药性均有待提高。目前已有大量针对雷公藤红素的结构修饰研究，但尚未得到能够进入临床实验的候选化合物。因此，寻找抗肿瘤活性更强、成药性更好的雷公藤红素衍生物具有重大意义。

发明内容

嘧啶及其稠合嘧啶(嘌呤)衍生物是一类杂环芳香支架，具有广泛的生物和药理活性。因其良好的抗肿瘤活性，经常作为结构基本单元出现在市售抗肿瘤药物中。研究发现，嘧啶及嘌呤类化合物对细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)等表现出较强的抑制作用。基于此，发明人在雷公藤红素的C-20羧基位引入嘧啶/嘌呤类似物，合成雷公藤红素嘧啶/嘌呤类衍生物，期望提高衍生物的抗肿瘤活性。

本发明是通过以下技术方案实现的：

结构如式Ⅳ所示的雷公藤红素衍生物：

其中，X＝O或者NH；

L选自-(CH₂)_n-，n为2～5的整数；

R选自

优选的，X＝O，L选自-(CH₂)_n-，n为2～5的整数，R选自或者X＝NH，L选自-(CH₂)_n-，n为2～5的整数，R选自但不包括X＝O，L选自-(CH₂)₃-，

更优选的，X＝O，L选自-(CH₂)_n-，n为4或者5，R选自或者X＝O，L选自-(CH₂)_n-，n为3～5的整数，R选自或者X＝NH，L选自-(CH₂)_n-，n为2～4的整数，R选自但不包括X＝O，L选自-(CH₂)₃-，

作为本发明雷公藤红素衍生物的其中一项技术方案，雷公藤红素衍生物的结构如式Ⅰ所示：

其中，R₁选自

n为2～5的整数。

优选的，n＝4或者5。

作为本发明雷公藤红素衍生物的其中一项技术方案，雷公藤红素衍生物的结构如式Ⅱ所示：

其中，n为2～5的整数。

优选的，n为2～4的整数。