[发明专利]雷公藤红素衍生物及其制备方法与医药用途

权利要求书

1.结构如式Ⅳ所示的雷公藤红素衍生物：

其中，X＝O或者NH；

L选自-(CH₂)_n-，n为2～5的整数；

R选自

2.根据权利要求1所述的雷公藤红素衍生物，其特征在于：X＝O，L选自-(CH₂)_n-，n为2～5的整数，R选自或者X＝NH，L选自-(CH₂)_n-，n为2～5的整数，R选自但不包括X＝O，L选自-(CH₂)₃-，

3.根据权利要求2所述的雷公藤红素衍生物，其特征在于：X＝O，L选自-(CH₂)_n-，n为4或者5，R选自或者X＝O，L选自-(CH₂)_n-，n为3～5的整数，R选自或者X＝NH，L选自-(CH₂)_n-，n为2～4的整数，R选自但不包括X＝O，L选自-(CH₂)₃-，

4.结构如下式所示的雷公藤红素衍生物：

5.结构如下式所示的雷公藤红素衍生物：

6.一种权利要求1所述的雷公藤红素衍生物的制备方法，其特征在于：当R选自时，合成路线如下：

其中，R₁选自H或者n为2～5的整数；

包括以下步骤：

步骤(1)、以吡啶为缚酸剂，以无水二氯甲烷为反应溶剂，式所示的2-氨基嘧啶类似物与式所示的酰氯反应得到中间体a；

步骤(2)、以NaHCO³为碱催化剂，以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，中间体a与雷公藤红素反应得到目标化合物；

当R选自时，合成路线如下：

其中，n为2～5的整数；

包括以下步骤：

步骤(1)、以三乙胺为碱催化剂，以无水乙醇为反应溶剂，2-氯嘧啶与式所示的二胺反应得到中间体b；

步骤(2)、以无水二氯甲烷为反应溶剂，中间体b与雷公藤红素的羧基在EDCI、HOBT和DIPEA存在的条件下发生酰胺化反应得到目标化合物；

当R选自时，合成路线如下：

其中，R₂＝Cl、Br；R₃＝NH₂、H；n为2～5的整数；

包括以下步骤：

步骤(1)、以碳酸钾为缚酸剂，以丙酮为反应溶剂，式所示的嘌呤类似物与式所示的二溴代烷反应得到中间体c；

步骤(2)、以NaHCO₃为碱催化剂，以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，中间体c与雷公藤红素反应得到目标化合物。

7.权利要求1-5任一项所述的雷公藤红素衍生物在制备抗肿瘤药物的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述的肿瘤为乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌。

9.一种药物组合物，其特征在于：以权利要求1-5任一项所述的雷公藤红素衍生物为有效成分，辅以药学上可接受的载体，制成任何药学上可接受的剂型。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：所述的剂型为片剂、胶囊、滴丸、颗粒、粉剂、锭剂、水性或油性悬浮剂、注射剂、贴剂、纳米制剂。