[发明专利]一种可注射的药物组合物

说明书

本发明公开一种可注射的药物组合物及其制备方法与应用。所述药物组合物包含活性成分和药学上可接受的辅料；所述活性成分包含卡博特韦或其药学上可接受的盐，所述辅料包含表面活性剂、助悬剂。本发明提供的药物组合物及其制剂用于HIV感染的治疗和预防，稳定性好，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含卡博特韦的可注射的药物组合物及其制备方法与应用。

背景技术

艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的，HIV的可怕之处在于，它把人体免疫系统中最重要的CD4 T淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，使人体丧失免疫功能。治疗依从性和病耻感仍然是抗击HIV-1流行的主要障碍。在中国，艾滋病已经进入快速增长期，流行发展趋势严峻。因此寻求有效治疗艾滋病的方法已成为当务之急和世界关注的热点。

卡博特韦(Cabotegravir，式I)是ViiV Health care公司生产的第2代整合酶链转移抑制剂(integrase strand transfer inhibitor，INSTI)，其特殊的药学特性使其适合制成长效缓释制剂。

卡博特韦药效很强，抗HIV的IC₅₀为0.22nmol/L。卡博特韦可口服给药，剂量为5或30mg/d，单次治疗10d后血浆中HIV RNA下降至2.2～2.3copies/mL。卡博特韦也可注射给药，注射时半衰期增加，给药间隔延长，从而避免每日口服给药的麻烦。卡博特韦的代谢产物主要通过胆汁和尿液排出体外，因此其体内过程不会受到其他药物的影响。ViiV Healthcare公司研发的Cabenuva，为包含一瓶卡博特韦混悬剂和一瓶利匹韦林混悬剂的两瓶装制剂，即用纳米悬浮液制成的控释长效储库给药系统，以肌内注射的方式给药，每月或每两个月肌内注射1次可使药物的血浆浓度维持在90％抑制浓度(IC₉₀)的4倍以上。

根据ViiV Health care公司公布的WO2012/037320中所述生产工艺，为将含卡博特韦的药物组合物共研磨制备纳米颗粒组合物，生产工艺较为复杂，对生产设备的要求较高，也限制了产量的扩大。此外，为保障纳米混悬体系的稳定，该产品存储条件需控制在2～8℃。

因此，亟需开发一种稳定性好、便于存储和/或制备方法简单的卡博特韦的新型制剂。

发明内容

本发明提供了一种药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料；

所述活性成分包含卡博特韦或其药学上可接受的盐，所述辅料包含表面活性剂、助悬剂。

根据本发明的实施方案，所述药物组合物还进一步包括冻干赋形剂。

根据本发明的实施方案，所述助悬剂为纤维素类助悬剂，例如选自羧甲基纤维素及其钠盐、羟丙基纤维素及其钠盐、羟丙甲纤维素及其钠盐、甲基纤维素及其钠盐、羟乙基纤维素及其钠盐、透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，例如选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素中的至少一种。

根据本发明的实施方案，所述表面活性剂选自聚山梨酯或其衍生物、以及聚乙二醇硬脂酸酯或其衍生物中的至少一种；例如，所述聚乙二醇硬脂酸酯或其衍生物选自15-羟基聚乙二醇硬脂酸酯，聚山梨酯或其衍生物选自聚山梨酯80。优选地，所述表面活性剂选自15-羟基聚乙二醇硬脂酸酯、聚山梨酯80。

根据本发明的实施方案，所述冻干赋形剂选自甘露醇、海藻糖和葡萄糖等中的至少一种。

根据本发明的实施方案，所述辅料还可以含有等渗调节剂。例如，所述等渗调节剂可以选自氯化钠、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖和乳糖中的一种或多种。在一种实施方式中，等渗调节剂可以是氯化钠和甘露醇。在另一种实施方式中，等渗调节剂可以是氯化钠。在还一种实施方式中，等渗调节剂可以是甘露醇。