[发明专利]一种盐酸托莫西汀组合物及其制备方法以及在口服溶液中的应用

说明书

本发明公开了一种盐酸托莫西汀组合物及其制备方法以及在口服溶液中的应用，属于医药配制品技术领域。本发明还提供了盐酸托莫西汀组合物在口服溶液中的应用。所述盐酸托莫西汀组合物通过盐酸托莫西汀与助溶稳定剂结合而制成，其中，助溶稳定剂是2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与具有氨基甲酸酯键的单体经聚合得到的产物。本发明提升了盐酸托莫西汀的水溶性及稳定性，降低了苦味，有助于优化服用顺应性。

技术领域

本发明涉及医药配制品技术领域，尤其涉及一种盐酸托莫西汀组合物及其制备方法以及在口服溶液中的应用。

背景技术

盐酸托莫西汀属于精神兴奋药，是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，用于治疗儿童和青少年的注意缺陷/多动障碍（ADHD）。它具有耐受性良好、选择作用性强、可以长期服用且没有成瘾性、副作用少等的优点。盐酸托莫西汀在水中的溶解性较低，属于略溶物质，且其口感苦、适口性差，影响了儿童和青少年的服用顺应性。

中国专利CN112076154A公开了一种盐酸托莫西汀口服液及其制备方法，所述盐酸托莫西汀口服溶液主要是由盐酸托莫西汀、防腐剂、pH调节剂、甜味剂和口感改善剂构成，其中所述口感改善剂是由增稠剂、薄荷类香精、甜橙类香精组成。通过增稠剂、薄荷类香精、甜橙类香精组配形成的口感改善剂能够显著改善盐酸托莫西汀口服液服用过程中的口感。显著降低服用时的苦味和服用后的口腔苦涩感。同时，经试验验证，上述口感改善剂的加入不影响活性药物的药效及药物稳定性，能够保证与原研药质量一致。然而通过改善剂的并未改变盐酸托莫西汀自身的性质，服用后苦味的后劲较强，苦味与甜味并存，使得用药顺应性收到一定影响。

通过有机物对盐酸托莫西汀进行包覆是减少其苦味及提高稳定性的有效手段。中国专利CN106727291A提供了一种盐酸托莫西汀口服溶液及其制备方法，该发明采用β-环糊精结合酒石酸进行掩味处理制备得到口感良好的盐酸托莫西汀口服溶液制剂，所提供的制备方法简单，具有良好口感，未加入大量的甜味剂及香精香料，降低了毒副作用，解决了现有盐酸托莫西汀制剂儿童用药顺应性差等缺点，提高小儿患者的用药依从性，满足儿童临床用药需要。中国专利CN112451476A公开了一种盐酸托莫西汀口服液及其制备方法，该发明同样通过采用包合技术，应用羟丙基-β-环糊精对药物的包合，起到掩盖药物不良味道的作用，同时也提高了药物稳定性，更好地提高患者用药的顺应性。

采用环糊精类型的有机物对盐酸托莫西汀能在一定程度少降低苦味并提高药物的稳定性，但是客观上也降低了药物的溶解性及释放效率；此外环糊精在提高药物平衡溶解度的同时，也会导致药物的跨膜渗透性下降，出现最终药物的透膜转运量有限的技术问题。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的问题是提供一种具有良好水溶性的盐酸托莫西汀组合物以及其在口服溶液中的应用方法，并提升盐酸托莫西汀在口服溶液中的适口性。

本发明以2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与具有不同侧链基团的氨基甲酸酯键单体进行聚合，得到一种助溶稳定剂。并将盐酸托莫西汀与助溶稳定剂结合制成固体分散体，得到盐酸托莫西汀组合物。

助溶稳定剂中，具有优异水溶性的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与带有疏水基团的单体发生聚合反应，使得助溶稳定剂具备两亲性。与盐酸托莫西汀结合形成固体分散体后，药物的晶体形态转化为无定形状态，使得药物的溶解度得到提升。

一种盐酸托莫西汀组合物的制备方法，包括如下步骤，以重量份计：

将1.5~2.1份盐酸托莫西汀、6.8~9.5份助溶稳定剂与50~75份无水乙醇混合均匀，该混合物经超声处理后通过旋转蒸发去除无水乙醇，得到盐酸托莫西汀组合物。

优选的，所述超声处理的频率为28~40kHz，功率550~850W，处理时间为15~30min。

优选的，所述助溶稳定剂的制备方法如下：