[发明专利]N-(苯磺酰基)酰胺衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种N‑(苯磺酰基)酰胺衍生物及其制备方法和用途。具体地，本发明公开了一种式(I)所示的化合物或其互变异构体、同位素标记物、药学上可接受的盐以及其制备方法和用途。本发明化合物具有抑制COX‑2、TRPV1、5‑LOX多靶点的生物活性，能够有效地用于抗炎和镇痛。

技术领域

本发明提供了一类N-(苯磺酰基)酰胺衍生物及其制备方法和用途，本发明化合物具有抑制环氧化酶-2(COX-2)、5-脂氧合酶(5-LOX)、TRPV1多靶点的生物活性，可以用作抗炎和/或镇痛药物。

背景技术

疼痛是一种临床最常见的症状，由于病理机制复杂，已经成为临床上急需满足的需求。目前临床上常用的镇痛药包括阿片类药物和非甾体抗炎药。非甾体抗炎药主要通过抑制花生四烯酸代谢通路中的环氧化酶(COX)来达到镇痛效果。除了COX之外，花生四烯酸代谢通路还涉及脂氧合酶(LOX)和细胞色素P450酶，上述关键酶及主要代谢产物均与炎症和疼痛的发展和消退有着密切的联系。在脂氧合酶家族中，与炎症和疼痛最密切相关的是5-脂氧合酶。研究表明，COX-2和5-LOX在氨基酸代谢过程中呈现代偿机制，抑制其中的一条通路反而会引起另一条通路的激活。因此，单纯抑制COX-2或者5-LOX的活性，无法达到非常好的治疗效果。另外，非甾体抗炎药的胃肠道副作用十分明显，这已经成为限制其临床使用的主要因素。因此，开发一种多通路抑制，高效低毒的抗炎和/或镇痛药物具有很高的临床价值。

随着相关学科的发展及新技术的应用，对各种与疼痛传导相关的受体及其选择性配体的研究取得了一定进展。随着瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1，又称为香草酸受体或辣椒碱受体)的成功克隆，为治疗疼痛找到了新的作用靶点。TRPV1是瞬时受体电位的非选择性阳离子通道蛋白家族成员之一，主要表达在初级传入感觉神经元伤害性感受器上，在神经炎症应答的起始和疼痛的转导过程中起到十分关键的作用。目前，TRPV1已经成为重要的新型镇痛药物靶点，TRPV1拮抗剂能直接阻断受体，抑制疼痛信号从外周神经到中枢神经的传导，阻断与受体相关联的各种病理状态，起到镇痛效果。但是，目前研发的TRPV1拮抗剂(例如ABT-102、AMG 517)在临床试验中导致受试者的体温升高，这是非常致命的副作用。目前，尚未有成功上市的TRPV1拮抗剂。

为了解决现有技术中抗炎和/或镇痛药物所存在的缺陷，亟待提供一种抗炎和/或镇痛效果好、副作用小、生物利用度高的药物。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，一方面，本发明提供了一种式(I)所示的化合物

或其互变异构体、同位素富集物、药学上可接受的盐，其中R₁如本文所定义。

另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)所示的化合物或其互变异构体、同位素标记物、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的盐。

再一方面，本发明提供了式(I)所示化合物或其互变异构体、同位素富集物、药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗炎症性疾病或者镇痛的药物中的用途。

有益效果：本发明化合物是一种能够抑制COX-2、5-LOX、TRPV1多靶点的N-(苯磺酰基)酰胺衍生物，具有显著优于现有技术药物的抗炎和镇痛活性，而且具有更强的水溶性和生物利用度，以及更低的副作用。

具体实施方式

定义

如在本说明书中所使用的，除非使用它们的上下文指示其它含义，否则下列词和短语通常旨在具有如下所阐述的含义。