[发明专利]一种氘代吲唑类化合物、药物组合物及其应用

说明书

本发明公开了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，药物组合物及其应用。本发明提供的式I所示化合物对非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)、肥胖症等具有较好的治疗作用。

技术领域

本发明属于创新药物化学领域，涉及一种氘代吲唑类化合物、药物组合物及应用。

背景技术

2型糖尿病(T2DM)是一种表现为血糖浓度增高的慢性代谢性疾病，具有较高的发病率和死亡率。全球2型糖尿病的患病率正以惊人的速度上升。2019年，超过4.63亿人患有糖尿病，以T2DM为主。肥胖被认为是T2DM的一个重要危险因素，大约85％的T2DM患者超重或肥胖。此外，在超重/肥胖人群中，适度减轻体重可以预防T2DM的发生，并减少已确诊的T2DM患者对抗糖尿病药物的需求。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是当营养素通过消化道时，由小肠L细胞分泌的肠降血糖素，GLP-1通过激活GLP-1受体发挥多种生理作用，包括葡萄糖依赖胰岛素分泌和生物合成，抑制胰高血糖素释放，胰腺β细胞生存，提高胰岛素敏感性，延缓胃功能清空。尽管GLP-1类似物已经应用于临床治疗糖尿病，但是GLP-1类似物必须经过皮下注射给药，病人依从性较差。而开发非多肽类GLP-1受体小分子激动剂，改善病人依从性具有重要意义，并成为糖尿病领域研究热点之一。目前，已经有GLP-1受体激动剂应用于临床治疗T2DM。另外，GLP-1受体激动剂还能诱导饱腹感，并能减轻人的体重。然而，在大多数肥胖患者中，目前批准的GLP-1受体激动剂受剂量依赖的胃肠道副作用的限制，只能达到中等的减肥效果。LY3502970是一种GLP-1受体激动剂，目前处于临床II研究阶段。

氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C-D键比C-H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C-D键更不容易断裂，其半衰期会延长。自2000年以来，氘代策略便被广泛应用于药物的研究中。

发明内容

本发明提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：

其中，R₁为氢或氘，

R₂、R₃、R₄、R₅、R₆或R₇独立地选自CD₃或CH₃，

当R₁为氢时，R₂、R₃、R₄、R₅、R₆或R₇至少有一个为CD₃。

在一些实施方案中，所述的R₁为氘。

在一些实施方案中，所述的R₂为CD₃。

在一些实施方案中，所述化合物由以下任一结构式表示：

本发明提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备GLP-1受体激动剂中的应用。

本发明提供了一种I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备用于非依赖性糖尿病、高血糖、糖耐量降低和胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症、高血压、高血脂症、动脉粥样硬化、冠心病、脑梗死、非酒精性脂肪性肝炎、帕金森病或阿尔茨海默病的药物中的应用。