[发明专利]一种克拉霉素的制备方法

说明书

本发明涉及一种克拉霉素的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：制备红霉素肟，制备肟醚化硅烷化物；选择性甲基化；脱保护；克拉霉素纯化，取克拉霉素粗品溶于纯水、二氯乙烷、异丙醇混合溶剂，先真空加热至60℃溶解，迅速冰浴析出，得到克拉霉素。选用了更为合适的重结晶溶剂，使得克拉霉素的分离更加高效。本发明制备红霉素肟的制备过程中通过采用DMSO/乙醇混合物溶剂，大大简化了合成工艺，获得了更高的收率。制备克拉霉素的过程中，采用了新型的相转移催化剂，同时，克拉霉素纯化的过程中采用了更为合适的重结晶溶剂，仅仅一次重结晶，就可以获得纯度99.5％的克拉霉素，收率可达到87％以上。

技术领域

本发明涉及一种克拉霉素的制备方法，尤其涉及一种可以高效制备克拉霉素的方法。

背景技术

克拉霉素是红霉素的衍生物，20世纪90年代初由日本大正公司开发成功，并以商品名Clarith注册。尔后，大正公司首先将其技术转让给美国雅培公司生产。1990年在爱尔兰、意大利上市，1991年10月获FDA批准定为IB类新药上市，商品名Biaxin，1993年以Klacid在中国香港上市，在欧洲和亚洲的商品名为克拉仙，已在全球50多个国家上市，市场用量稳步增长，并在临床中发挥了重要作用。克拉霉素及其片剂、目前生产的剂型还有颗粒剂、分散片、缓释片、注射剂和干混悬剂。

现有技术中，所采用的合成方案难以获得高收率的目标产物。

发明内容

本发明的目的是为解决现有技术的不足，提供了一种克拉霉素的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

(1)制备红霉素肟

向反应瓶中加入DMSO/乙醇混合物溶剂，开动搅拌，加入盐酸羟胺，控制温度至25℃，缓慢加入碳酸氢铵，调节PH值在6.5，加入硫氰酸红霉素，内温升至45℃，搅拌反应3h后，完毕，降温至0℃，在甲醇中沉淀。

(2)制备克拉霉素

第一步：制备肟醚化硅烷化物

常压下，于氮气置换后的反应釜内加入一定量的干燥的红霉素肟再加入其5倍质量的二氯甲烷、其25％-30％的吡啶盐酸盐，搅拌溶解至清，降温到10-15℃，加入其35％-40％的2-乙氧基丙烯，搅拌反应0.5-1小时，然后降温到0-5℃，加入其35％-40％的咪唑，保持0-5℃滴加其45％-50％的三甲基氯硅烷，加完后搅拌10-30分钟，加其3倍体积的水，用30％液碱调节PH值到9.5-10，后静置分层，水层加二氯甲烷反提，合并二氯甲烷层，分别加水、盐水洗涤，后加热浓缩，至无二氯甲烷流出后，带真空抽净残余二氯甲烷和残余水分。便得到肟醚化硅烷化物。

第二步：选择性甲基化

将上一步所得的肟醚化硅烷化物中加入5倍量的甲基叔丁基醚和甲基四氢呋喃1:1的混合溶媒，搅拌溶解至清加入红霉素肟的20％的溴甲烷和0.5％的相转移催化剂，降温到10-15℃，逐渐加入红霉素肟的11％的氢氧化钾钠混合碱，加完后搅拌反应0.5-1小时甲基化反应完毕，加水洗涤生成的盐分，水层加甲基叔丁基醚反提后去废水处理，有机层加热浓缩回收溶剂，残余溶剂用真空抽净。

第三步:脱保护

将上一步所得的中间甲基化物在不断搅拌情况下，加入红霉素肟4倍量的乙醇和22％的乙酸，溶解后加红霉素肟3倍量的水和其60％亚硫酸氢钠，缓慢加热到60-70℃保温反应3小时后降温到50℃，维持搅拌加10％液碱调节PH9.5-10，有大量固体析出，过滤后加水洗涤得克拉霉素粗品。

(3)克拉霉素纯化

取克拉霉素粗品溶于纯水、二氯乙烷、异丙醇混合溶剂，先真空加热至60℃溶解，迅速冰浴析出，得到克拉霉素。

所述DMSO/乙醇混合物溶剂中DMSO与乙醇的体积比为1:0.8-1.4。