[发明专利]一种克拉霉素的制备方法

权利要求书

1.一种克拉霉素的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

(1)制备红霉素肟

向反应瓶中加入DMSO/乙醇混合物溶剂，开动搅拌，加入盐酸羟胺，控制温度至25℃，缓慢加入碳酸氢铵，调节PH值在6.5，加入硫氰酸红霉素，内温升至45℃，搅拌反应3h后，完毕，降温至0℃，在甲醇中沉淀；

(2)制备克拉霉素

第一步：制备肟醚化硅烷化物

常压下，于氮气置换后的反应釜内加入红霉素肟再加入红霉素肟5倍质量的二氯甲烷、红霉素肟质量25％-30％的吡啶盐酸盐，搅拌溶解至清，降温到10-15℃，加入红霉素肟质量35％-40％的2-乙氧基丙烯，搅拌反应0.5-1小时，然后降温到0-5℃，加入红霉素肟质量35％-40％的咪唑，保持0-5℃滴加红霉素肟质量45％-50％的三甲基氯硅烷，加完后搅拌10-30分钟，加红霉素肟质量3倍体积的水，用红霉素肟质量30％液碱调节PH值到9.5-10，后静置分层，水层加二氯甲烷反提，合并二氯甲烷层，分别加水、盐水洗涤，后加热浓缩，至无二氯甲烷流出后，带真空抽净残余二氯甲烷和残余水分。便得到肟醚化硅烷化物；

第二步：选择性甲基化

将上一步所得的肟醚化硅烷化物中加入红霉素肟质量5倍的甲基叔丁基醚和甲基四氢呋喃1:1的混合溶媒，搅拌溶解至清加入红霉素肟质量20％的溴甲烷和红霉素肟质量0.5％的相转移催化剂，降温到10-15℃，逐渐加入红霉素肟质量11％的氢氧化钾钠混合碱，加完后搅拌反应0.5-1小时甲基化反应完毕，加水洗涤生成的盐分，水层加甲基叔丁基醚反提后去废水处理，有机层加热浓缩回收溶剂，残余溶剂用真空抽净，得到甲基化物；

第三步:脱保护

将上一步所得的甲基化物在不断搅拌情况下，加入红霉素肟质量4倍量的乙醇和红霉素肟质量22％的乙酸，溶解后加红霉素肟质量3倍量的水和红霉素肟质量60％亚硫酸氢钠，缓慢加热到60-70℃保温反应3小时后降温到50℃，维持搅拌加红霉素肟质量10％液碱调节PH9.5-10，有大量固体析出，过滤后加水洗涤得克拉霉素粗品；

(3)克拉霉素纯化

取克拉霉素粗品溶于纯水、二氯乙烷、异丙醇混合溶剂，先真空加热至60℃溶解，迅速冰浴析出，得到克拉霉素。

2.根据权利要求1所述的一种克拉霉素的制备方法，其特征在于，所述DMSO/乙醇混合物溶剂中DMSO与乙醇的体积比为1:0.8-1.4。

3.根据权利要求1所述的一种克拉霉素的制备方法，其特征在于，所述DMSO/乙醇混合物溶剂中DMSO与乙醇的体积比为1:1。

4.根据权利要求1所述的一种克拉霉素的制备方法，其特征在于，所述DMSO/乙醇混合物溶剂的用量为硫氰酸红霉素质量的80％-150％。

5.根据权利要求1所述的一种克拉霉素的制备方法，其特征在于，所述盐酸羟胺的用量为硫氰酸红霉素质量的40-60％。

6.根据权利要求1所述的一种克拉霉素的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为季铵盐。

7.根据权利要求1所述的一种克拉霉素的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为季铵盐，所述季铵盐采用2-三氟甲基苄基氯与1,6-二溴己烷按摩尔比1:2反应制备得到。

8.根据权利要求1所述的一种克拉霉素的制备方法，其特征在于，所述纯水、二氯乙烷、异丙醇混合溶剂中纯水、二氯乙烷、异丙醇的体积比为1:2:3。