[发明专利]一种(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯及其中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及一种(3‑氨基双环[1.1.1]戊烷‑1‑基)氨基甲酸叔丁酯及其中间体的制备方法。本发明提供新的制备方法包括如下步骤：(1)式1化合物，在有机碱和叠氮供体作用下经Curtius重排后，在水和Boc保护剂条件下反应，制备式2化合物；(2)将式2化合物与强碱反应制备得到式Ⅰ化合物，合成路线如下所示：本发明通过巧妙地构建式2化合物中间体，解决现有技术存在步骤繁琐、设备要求高、收率低等问题，适合工业化生产，进一步提高在药物研发中的应用。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及双环[1.1.1]戊烷衍生物的制备方法，特别涉及一种(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯及其中间体的制备方法。

背景技术

双环[1.1.1]戊烷(BCP)及其衍生物具有三维环状骨架，因其弱亲脂性、增强电负性等理化性质，作为关键中间体应用于多种药物的研究与开发。BCP主要作为1,4-二取代苯环，1,2-二取代炔基，叔丁基等空间位阻较大的基团的生物电子等排体，被广泛应用到新药设计中。有效地改善药物的被动渗透性，水溶性和代谢稳定性。如文献(A.F.Stepan,Chakrapani Subramanyam et al.J.Med.Chem.2012,55(7),3414–3424,Y.L Goh,EricK.W.Tam et al.Org.Lett.2014,16(7),1884–1887,J.Kanazawa,M.Uchiyama etal.Synlett 2019,30(1),1-11)。

2017年，Measom等对脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)抑制剂Darapladib进行结构优化，用BCP骨架替换苯环得到化合物2。化合物2与Darapladib相比，除了仍保持良好的生物活性外，水溶性和亲脂性均得到了显著的提高，具体如下所示：

BCP衍生物目前也在新药开发中被广泛使用。WO2019008506A1公开报道了含双环[1.1.1]戊烷分子片段的桥环烷烃衍生物，用于治疗癌症，阿尔兹海默症等疾病。

其中，BCP衍生物(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯作为关键片段，在多种药物的研发中，具有广阔的市场前景。文献Eur.J.Org.Chem.2017,6450–6456中公开了一种合成(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅰ)的方法：

此路线采用二羧酸化合物1经过6步反应，最终制备出化合物I，路线很长，整体收率仅有47％。并且需要用到专门的氢化设备，要求较高。

专利CN113582880A公开了一种合成化合物I的制备方法：

此路线采用了柯提斯重排(Curtius重排)，而后进行脱保护，再经过上保护操作，路线变为3步，整体收率45％，但需要专用的连续流设备，无法进行大规模工业生产。

发明内容

本发明提供一种(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的新的制备方法。目的在于改进现有技术存在步骤繁琐、设备要求高、收率低等问题。

本发明第一方面提供一种新化合物式2的制备方法，反应式如下所示：

包括如下步骤：

式1化合物，在碱和叠氮供体作用下经Curtius重排后，在水和Boc保护剂条件下反应，制备式2化合物。

在本发明中式1化合物制备式2化合物可以是一步或多步反应，若为多步反应，该多步反应可以为“一锅多步法”或“一锅法”。