[发明专利]一种异槲皮苷酯类二联体及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种异槲皮苷酯类二联体及其制备方法和用途，其中异槲皮苷酯类二联体的结构如下式(I)所示：本发明异槲皮苷酯类二联体不仅保留了异槲皮苷本身的抗炎活性，同时由于布洛芬、阿司匹林、萘普生等抗炎药物的引入而强化了对神经炎症的治疗作用，能够改善一系列神经退行性疾病的症状，如帕金森的运动障碍、阿尔茨海默和血管性痴呆的学习记忆损伤等，拓宽了异槲皮苷在神经炎症相关疾病治疗方面的用途。

技术领域

本发明涉及异槲皮苷酯类二联体的制备方法及其用途，其能够有效缓解神经炎症，改善帕金森的运动障碍、阿尔茨海默和血管性痴呆的学习记忆损伤。

背景技术

神经炎症(neuroinflammation)是一种发生在中枢神经系统(Central nervoussystem，CNS)中神经元损伤的炎症反应，已知神经胶质细胞与一系列神经退行性疾病的发生密切相关，主要包括阿尔茨海默病、帕金森病等。目前对于神经退行性疾病的治疗药物研究进展相对缓慢。根据研究报道，神经胶质细胞激活后能够产生导致神经炎症相关物质，这些炎症物质能够对人体造成严重的缺血性脑损伤，从而威胁人类生命健康。为此，从调控神经炎症角度出发，可以为神经退行性疾病的防治提供一种策略。

异槲皮苷(isoquercitrin)作为一类天然黄酮醇苷类化合物，具有较好的抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒等功效。异槲皮苷通过调节与人类神经系统疾病损伤密切相关的RhoGTP酶发挥神经保护作用(PLoS One，2012，7(11)：e49979)；异槲皮苷对6-OHDA诱导的神经毒性有保护作用，其有望用于治疗帕金森相关的神经退行性病变(BMCRes Notes，2014，7(1)：49-57)；Xie等学者研究表明，异槲皮苷通过调节磺基转移酶(SULTs)和细胞色素P4502E1酶(CYP2E1)的活性，抑制氧化应激、亚硝化应激和炎症反应，拮抗肝毒性(LifeScience,2016,152:2016,152：180-189)。此外，异槲皮苷通过抑制TNF-α、NO、iNOS、COX-2的产生而对脂多糖诱导的RAW264.7细胞炎症因子发挥抗炎作用(医药导报，2017，36：601-605)。上述这些研究提示异槲皮苷有望用于神经炎症相关疾病的防治。然而，自然界中天然异槲皮苷含量较低，且提取工艺较为繁琐。另一方面，异槲皮苷溶解度低、生物利用度差，因此有必要对异槲皮苷进行结构修饰以改善其药剂学性质，并强化其抗炎功效。

选择性酰化异槲皮苷得到的酯类化合物改善了异槲皮苷的物理化学性能(Journal of Molecular Catalysis B:Enzymatic,2003,23(2):411-417)，其抗氧化抗菌活性也得以增强(Food Chemistry,2010,123(1):45-50；Journal of Biotechnology,2005,116(3):295-304)。

临床上一些常用的非留体抗炎药(NSAID)如阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛等均对阿尔茨海默病或神经炎症有缓解或抑制作用(药学学报，2014,49(9)：1211-1217)。另据报道，硫辛酸对阿尔茨海默的神经损伤具有保护作用(Journal of AlzheimersDisease，2014，38(1):111-120)，也可改善帕金森大鼠的运动症状，并可通过抑制小胶质细胞的活化减少炎症因子聚集，降低多巴胺能神经元死亡(Metabolish Brain Diseases,2015,30(5):1-10)。据此，本发明主要使用羧酸类抗炎药物结构单元对异槲皮苷进行酰化修饰得到异槲皮苷酯类二联体。

发明内容

本发明旨在提供一种以异槲皮苷和羧酸类抗炎药物的结构单元为母核的酯类二联体及其制备方法和用途，所要解决的技术问题是遴选合适的分子结构使其具有较优的拮抗神经炎症的活性，能够改善帕金森运动障碍，缓解阿尔茨海默和血管性痴呆记忆损伤等症状，且具有较好的血脑屏障穿透性，毒性也相对较低。

本发明解决技术问题采用以下技术方案：