[发明专利]一种二茂铁和TLR7/8激动剂共连接纳米粒及其制备方法和应用在审
| 申请号： | 202211199536.1 | 申请日： | 2022-09-29 |
| 公开（公告）号： | CN115400223A | 公开（公告）日： | 2022-11-29 |
| 发明（设计）人： | 张志岳;郝燕云;李慧;刘洋 | 申请（专利权）人： | 山东大学 |
| 主分类号： | A61K47/58 | 分类号： | A61K47/58;A61K47/69;A61K33/26;A61K31/437;A61P35/00;C08F293/00 |
| 代理公司： | 济南圣达知识产权代理有限公司 37221 | 代理人： | 宋海海 |
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| 搜索关键词： | 一种 二茂铁 tlr7 激动剂 接纳 米粒 及其 制备 方法 应用 | ||
【说明书】：
本发明提供一种二茂铁和TLR7/8激动剂共连接纳米粒及其制备方法和应用，属于生物医药和分子生物学技术领域。本发明采用RAFT聚合法合成两亲性嵌段共聚物pHEA‑b‑pFcA和pHEA‑b‑pIMDQ，两者在PBS体系中可以自发组装成纳米级别的药物递送平台N@Fc/IM，其可通过芬顿反应诱导细胞氧化死亡的同时充分调动免疫系统，从而可用于抗肿瘤治疗，同时避免因直接递送所导致的较大毒副作用，因此具有良好的实际应用之价值。
技术领域
本发明属于生物医药和分子生物学技术领域，具体涉及一种二茂铁和TLR7/8激动剂共连接纳米粒及其制备方法和应用。
背景技术
本发明背景技术中公开的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
化学动力学疗法(CDT)被定义为一种原位治疗模式，利用肿瘤微环境中的微酸和过量过氧化氢(H2O2)条件，以过渡金属纳米材料为催化剂，通过芬顿反应或类芬顿反应催化H2O2产生剧毒的羟基自由基(·OH)等活性氧，进而诱导肿瘤细胞凋亡。基于铁剂的CDT近年来被广泛研究和报道，而CDT效果的实现还依赖于二价铁离子的递送效率。由于二价铁是不稳定状态，极容易被氧化为三价态，因此二价态铁离子的递送存在巨大挑战。近年来，有研究表明二茂铁(FcA)中的铁是二价态，而且铁环戊二烯基(Fe-Cp)键的大解离能(≈90kcalmol-1)，较为稳定，它的发现为构建新型Fenton反应试剂带来了希望。
除了芬顿反映直接诱导的细胞死亡，CDT过程中产生的活性氧还可以促进肿瘤发生免疫原性细胞死亡。该过程中会伴随钙网蛋白(CRT)的产生，进而激活专职抗原递呈的树突状细胞(DCs)。成熟的DC细胞会通过CD40-CD40L,CD86-CD28,MHC-TCR之间的结合招募T淋巴细胞到达肿瘤部位。大量聚集的T淋巴细胞将共同消灭肿瘤细胞。
为了进一步激发和调动免疫细胞，促发T淋巴细胞募集的最大化，有研究表明，咪唑奎琳类TLR7/8激动剂作为一种免疫佐剂，具有非常强大的DC激活能力。其中咪喹莫特已被批准用于皮肤癌的治疗。但是咪喹莫特极差的溶剂性限制了其在其他类型肿瘤细胞上的应用。广大研究者均对该小分子进行不同的修饰和改造，以期得到更好的化合物。其中IMDQ是一种较为成功的咪唑奎琳类似物，具有更强的活性，而且溶解性较好，值得一提的是IMDQ上的脂肪氨基可以通过化学键连接到其他载体上方便实现药物递送。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种二茂铁和TLR7/8激动剂共连接纳米粒及其制备方法和应用。本发明采用RAFT聚合法合成两亲性嵌段共聚物pHEA-b-pFcA和pHEA-b-pIMDQ，两者在PBS体系中可以自发组装成纳米级别的药物递送平台N@Fc/IM，其可通过芬顿反应诱导细胞氧化死亡的同时充分调动免疫系统，从而可用于抗肿瘤治疗，同时避免因直接递送所导致的较大毒副作用。基于上述研究成果，从而完成本发明。
为了实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一个方面，提供一种二茂铁和TLR7/8激动剂共连接纳米粒，所述二茂铁和TLR7/8激动剂共连接纳米粒(N@Fc/IM)其是由嵌段共聚物pHEA-b-pFcA和pHEA-b-pIMDQ通过自组装获得；
其中，所述嵌段共聚物pHEA-b-pFcA和pHEA-b-pIMDQ的结构式如下式I和式II所示：
其中，所述纳米粒外壳为pHEA端，从而为纳米粒提供亲水性部分，确保了纳米粒整体的稳定性和亲水性；内核的药物则通过化学作用连接在聚合物上防止药物在体循环中的泄露，避免全身分布引发的毒性。
本发明的第二个方面，提供上述纳米粒的制备方法，所述制备方法包括：
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- 2013-05-16 - 2022-10-28 - A61K47/58
- 本发明涉及用于使水溶性聚合物与治疗性蛋白质的氧化型碳水化合物部分缀合的材料和方法，所述方法包括在允许缀合的条件下使所述氧化型碳水化合物部分与活化的水溶性聚合物接触。更具体地说，本发明涉及上述材料和方法，其中所述水溶性聚合物含有活性氨氧基并且其中在所述氧化型碳水化合物部分与所述水溶性聚合物上的活性氨氧基之间形成肟或腙键联，并且其中所述缀合在亲核性催化剂存在下进行。
- 一种阳离子聚合物改性噬菌体及制备方法、应用和生物药-202210460727.2
- 孟露;刘尽尧;庞燕;颜德岳 - 上海交通大学
- 2022-04-28 - 2022-09-30 - A61K47/58
- 噬菌体由于其特异性和感染和抑制宿主细菌的高效能而被广泛用作治疗细菌感染类疾病的抗菌剂。然而，噬菌体在杀死细胞内病原体的应用方面很大程度上受到其无法进入真核细胞的限制。本发明公开的一种阳离子聚合物改性噬菌体及制备方法、应用和生物药，通过静电相互作用，阳离子聚合物可以选择性地包覆在噬菌体带负电的头部而不是带正电的尾部，从而制备得到活力不受影响的电荷反转噬菌体。阳离子聚合物用于逆转噬菌体的表面电荷，从而促进它们进入受到被细菌感染的细胞并能够杀死细胞内的细菌。
- 一种肝靶向递送miR-26a类似物的纳米药物载体及其制备方法-202210545823.7
- 傅湘辉;田艳;简月;邹赛兰 - 四川大学
- 2022-05-18 - 2022-09-16 - A61K47/58
- 本发明公开了一种肝靶向递送miR‑26a类似物的纳米药物载体及其制备方法，采用三次酰胺反应，可将不同分子量的PLGA、PEG、HA接枝到阳离子聚合物支化PEI上，通过透析、过滤、冻干等方法得到用于miRNA体外及体内递送的载体PLGA‑PEI‑PEG‑HA。递送载体在去离子水中水化后，自组装形成球型的核壳结构，表面电荷为40～60mV，能以N/P比为20:1完全有效地包载miR‑26amimics，可用于体外和体内低毒高效地主动递送至肝癌细胞。
- 一种酯酶响应型基因药物载药系统及其制备方法-202010445498.8
- 于冰;丛海林;董浩楠;庞龙;申有青 - 青岛大学
- 2020-05-24 - 2022-07-05 - A61K47/58
- 本发明公开了一种酯酶响应型基因药物载药系统的制备方法，确切的说是一由甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(DEAEMA)聚合后并搭载地塞米松(DXMS)制备稳定可控药物载体的方法，涉及生物医用材料技术领域。本发明提供的酯酶响应型基因药物载药系统稳定性更好，在肿瘤微环境中可以实现活性氧控制释放。本发明方法操作简易，原料来源丰富，所得纳米颗粒具有载药量高、分散性好、可控性好等优点。
- 一种树状分子吉西他滨自组装纳米前药及其制备方法和应用-202010109627.6
- 从梅;赵伟栋;杨景瑞;徐广凌;张静;王智慧 - 新乡医学院
- 2020-02-22 - 2022-06-24 - A61K47/58
- 本发明公开了一种树状分子吉西他滨自组装纳米前药及其制备方法及其应用，首先使用不同的疏水端或亲水端合成末端叠氮修饰的两亲性树状分子，同时制备含炔键的吉西他滨前药分子，前两步的产物通过“叠氮‑炔”点击反应连接得到两亲性树状分子吉西他滨前药，最后通过透析自组装法制得纳米前药颗粒。对该纳米粒的微观结构及酶稳定性进行了研究，进一步通过细胞摄取和小鼠体内实验，证实该自组装纳米前药可明显提高原型药物吉西他滨的代谢稳定性及抗肿瘤活性，且能避免母体小分子药物吉西他滨存在的毒副作用大等问题，可为临床应用提供基础实验依据。
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