[发明专利]二氨基嘧啶类化合物的柠檬酸盐新晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了二氨基嘧啶类化合物的柠檬酸盐新晶型及其制备方法，具体地，本发明公开了式(I)所示化合物的柠檬酸盐晶型13，所述晶型13的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.2°±0.2°、13.2°±0.2°、14.6°±0.2°，该晶型13相比于现有技术中的晶型溶解度更佳。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是一种二氨基嘧啶类化合物的柠檬酸盐新晶型及其制备方法。

背景技术

全球有5％-10％的成年人患有慢性咳嗽。这些患者中的一部分为难治性慢性咳嗽(RCC)和不明原因慢性咳嗽(UCC)，对在健康受试者中通常不会引起咳嗽的各种诱因更为敏感。目前，这些患者的用药选择极为有限。P2X受体是细胞外配体门控的阳离子通道，当P2X受体与胞外三磷酸腺苷结合时，P2X通道打开，允许钠钾等阳离子通过，继而引起一系列生理或病理现象。P2X3受体是P2X受体的一个亚型，通常认为其介导的迷走神经C纤维和Aδ纤维活化，是诱发咳嗽和致敏的核心。因此抑制P2X3受体，可以有效减缓咳嗽的症状。5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺是一种口服，选择性的P2X3受体拮抗剂，其结构式如下所示：

式(I)可选择性地与P2X3受体结合，降低了P2X3受体被激活的程度，降低其介导的迷走神经C纤维和Aδ纤维的活化程度。因此，式(I)在难治性慢性咳嗽和不明原因慢性咳嗽的治疗方面存在一定的治疗潜力。

专利CN1930135B中首次公开了式(I)的游离碱及其制备方法。专利CN110087654A中公开了其柠檬酸盐的结晶形式，即柠檬酸盐晶型A和柠檬酸盐晶型B，但其在水中的溶解度虽然较游离碱有一定程度的改善，但依旧只有6毫克/毫升。专利晶型WO2019209607A1公开了游离碱的制备方法，及柠檬酸盐的甲醇溶剂合物，异丙醇溶剂合物和甲醇水共溶剂合物，但溶剂合物在药用时存在残留溶剂控制的问题，因此更倾向于开发水合物或无水晶型。

同一药物的多晶型可能会改变其物理化学性质，比如溶解度，进而可能会影响药物在人体内的作用效果。因此，有必要对式(I)进行全面系统的晶型筛选，开发出溶解度更好且稳定的晶型，为药物后续开发提供更多更好的选择。

发明内容

式(I)所示化合物是一种难溶于水的化合物，现有技术中为了提高其溶解度，对其进行了盐型、晶型等相关研究，但是发明人发现，现有技术中的晶型的溶解度仍然较低，且存在溶剂残留等问题，基于此，发明人开发了一种新的晶型，能极大提高溶解度的同时，解决溶剂残留问题。

在本发明的第一方面，本发明提出了式(I)所示化合物的柠檬酸盐晶型13。根据本发明的实施例，所述晶型13的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.2°±0.2°、13.2°±0.2°、14.6°±0.2°，

根据本发明的实施例晶型13的溶解度显著高于现有技术中的其他晶型。

根据本发明的实施例，上述晶型13还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：

根据本发明的实施例，所述晶型13的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.2°±0.2°、13.2°±0.2°、14.6°±0.2°、16.7°±0.2°、17.5°±0.2°、20.4°±0.2°。

根据本发明的实施例，所述晶型13的X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.2°±0.2°、10.9°±0.2°、12.7°±0.2°、13.2°±0.2°、14.6°±0.2°、16.7°±0.2°、17.5°±0.2°、20.4°±0.2°、25.5°±0.2°。

根据本发明的实施例，所述晶型13的X射线粉末衍射图具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。