[发明专利]一种2-苯基萘衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种2‑苯基萘衍生物及其制备方法与应用。所述2‑苯基萘衍生物为FL‑2和FL‑3。本发明还提供了2‑苯基萘衍生物FL‑2和FL‑3的制备方法，以及该2‑苯基萘衍生物在制备拓扑异构酶II催化型抑制剂、抗肿瘤药物中的应用。本发明首次报道了2‑苯基萘衍生物衍生物在制备TopoIIα催化型抑制剂中的应用。本发明提供的2‑苯基萘衍生物FL‑2和FL‑3具有很强的拓扑异构酶II抑制活性，并表现一定的拓扑异构酶IIα亚型选择性。在细胞水平上，通过抑制拓扑异构酶II的表达，能够显著抑制肿瘤细胞增殖，可以作为拓扑异构酶II催化型抑制剂应用在抗肿瘤药物的开发中。

技术领域

本发明涉及一种2-苯基萘衍生物及其制备方法与应用，属于药物化学合成与医药应用技术领域。

背景技术

DNA拓扑异构酶II(topoisomeraseII，TopoII)是广泛分布于真核细胞中的关键酶，具有一定的保守性。其主要功能为催化DNA的断裂和再连接，在复制、转录、翻译、重组及染色体单体分离等生命过程中控制、维持和修饰DNA拓扑结构，从而保证细胞生命活动的正常进行。拓扑异构酶II包括两种亚型：α型和β型。其中，TopoIIα在肿瘤细胞中显著高表达，是肿瘤细胞快速增殖的关键基础，这也使TopoIIα成为目前重要的抗肿瘤靶点。

根据是否导致细胞产生DNA双链断裂，拓扑异构酶II抑制剂可大致分为毒剂和催化型抑制剂。目前，临床的拓扑异构酶II抑制剂均为拓扑异构酶II毒剂。例如依托泊苷/VP-16，阿霉素/ADR，其导致DNA双链断裂的作用机制，致使该类药物常常产生继发性白血病等副作用；因此，开发不导致DNA双链断裂的催化型拓扑异构酶II抑制剂，已成为目前开发靶向拓扑异构酶II抗肿瘤药物的趋势。

2-苯基萘是一类重要的化学骨架，以该结构为主的化合物具有抗肿瘤以及诱导细胞凋亡和抗炎的作用。中国专利文献CN103193601A一种2-苯基萘衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用公开了一类具有显著抑制肿瘤细胞增殖和迁移功能的2-苯基萘衍生物。但是该专利提供的2-苯基萘衍生物也是拓扑异构酶II毒剂，不具备催化型拓扑异构酶II抑制剂的功能，存在副作用隐患。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种2-苯基萘衍生物及其制备方法与应用。

本发明的技术方案如下：

一种2-苯基萘衍生物，其化学结构式如式(I)或式(II)所示：

上述2-苯基萘衍生物的制备方法，包括步骤如下：

(1)在惰性气体保护下，将2-溴-6-甲氧基萘、4-(N-Boc-氨基)苯硼酸、碳酸铯和PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂分散在1,4-二氧六环中，在80～100℃下经Suzuki反应4～6h，得到中间体1；

(2)将中间体1溶解于氯化氢饱和乙酸乙酯溶液中，在35～45℃下反应3～12h脱去保护基，得到中间体2；

(3)将中间体2溶解于乙腈中，然后分别加入肉桂酰氯和氢化肉桂酰氯，在20～30℃下反应20～40min，分别得到中间体fl2和fl3；

(4)将中间体fl2和fl3分别溶解于二氯甲烷中，加入三溴化硼在10～20℃下经脱甲基反应反应6～10h，得到式(I)～(II)所示的2-苯基萘衍生物FL-2和FL-3。

根据本发明优选的，步骤(1)中，所述2-溴-6-甲氧基萘、4-(N-Boc-氨基)苯硼酸、碳酸铯、PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂的摩尔比为1：1.2：2.5：0.05。

根据本发明优选的，步骤(1)中，所述2-溴-6-甲氧基萘和1,4-二氧六环的质量体积比为0.23：(20～30)，单位为g/mL。