[发明专利]一种IRAK4抑制剂的组合物及其制备方法、用途

说明书

本发明提供一种IRAK4抑制剂的组合物及其制备方法、用途。所述药物组合物，包括：(i)式I化合物，其立体异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐；(ii)稀释剂；(iii)崩解剂；(iv)润滑剂。所述式I结构如下所示：

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种IRAK4抑制剂的组合物及其制备方法、用途。

背景技术

白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)是存在于细胞内的一类丝/苏氨酸蛋白激酶家族，有四个成员：IRAK1，IRAK2，IRAK-M和IRAK4，共同特征是具有典型的N-末端死亡结构域，该结构域介导与MyD88-家族衔接蛋白和位于中心的激酶结构域之间的相互作用，其中IRAK1和IRAK4具有激酶活性。IRAK4是Toll样受体(TLR)/白介素-1受体(IL-1R)介导的炎症信号转导通路下游的关键因子，TLR细胞外部分识别病原特异性分子(如脂多糖，多肽，病毒DNA等)，与配体结合后，细胞内部分招募MyD88等形成复合体，激活IRAK1自磷酸化，进而活化下游丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1，激活NF-κB及MAPK信号通路，随后产生促炎细胞因子、趋化因子和破坏性酶，最终导致产生炎症反应，介导先天性免疫。IL-1R参与宿主防御和造血，是连接先天免疫和获得性免疫的桥梁。

WO2021057785A1公开了一种IRAK抑制剂化合物，其中包括式I所示的化合物。目前还未有文献公开式I化合物的稳定药物制剂。

发明内容

为解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种溶出良好，杂质含量低并且稳定性好的药物组合物。

因此，本发明在一个方面涉及一种药物组合物，包括：

(i)式I化合物，其立体异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，式I结构如下所示：

(ii)稀释剂；

(iii)崩解剂；

(iv)润滑剂。

根据本发明的实施方案，所述组合物还可以任选包括(v)助流剂、(vi)表面活性剂中的至少一种。

根据本发明的实施方案，所述稀释剂选自微晶纤维素、无水磷酸氢钙和乳糖中的至少一种。优选地，所述稀释剂选自无水磷酸氢钙和微晶纤维素中的至少一种。在一些实施方式中，所述稀释剂为无水磷酸氢钙与微晶纤维素的组合，优选地，无水磷酸氢钙与微晶纤维素的质量比例为1:10至10:1，例如为1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，1:6，1:7，1:8，1:9，1:10，2:1，3:1，4:1，5:1，6:1，7:1，8:1，9:1，10:1；优选地，为2:1至6:1，更优选地，为3:1。

根据本发明的实施方案，基于组合物的总重量，所述稀释剂的含量范围可以为18～90％中任意值或所述范围内任意值组合形成的范围，例如18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％，30％，31％，32％，33％，34％，35％，36％，37％，38％，39％，40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，47％，48％，49％，50％，51％，52％，53％，54％，55％，56％，57％，58％，59％，60％，61％，62％，63％，64％，65％，66％，67％，68％，69％，70％，71％，72％，73％，74％，75％，76％，77％，78％，79％，80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％，90％等。