[发明专利]含胰岛素的药物组合物

说明书

本发明属于用于治疗与糖尿病相关的医学病况的药物组合物的领域。更具体地，本发明提供了包含人胰岛素类似物的长效酰化衍生物的药物组合物，以及此类组合物在基础胰岛素给药治疗中的医学用途。

技术领域

本发明属于用于治疗与糖尿病相关的医学病况的药物组合物的领域。更具体地，本发明提供了包含人胰岛素类似物的长效酰化衍生物的药物组合物，以及此类组合物在基础胰岛素给药治疗中的医学用途。

背景技术

在代谢紊乱的治疗中，胰岛素疗法的主要目的是通过尽可能地以生理学方式在餐后以及在进餐之间以及夜间替代或补充内源性胰岛素分泌，从而产生持续的、接近正常的血糖。将基础胰岛素与膳食相关(餐时)胰岛素的需求分开代表了皮下胰岛素疗法的系统性方法。

任何给定胰岛素的最相关的药理学特性—起效、峰值效应谱、作用持续时间等—很大程度上取决于其从皮下注射部位到全身循环中的吸收动力学。

非共价锌介导的寡聚化是胰岛素产品的已充分描述的性质。在生理pH下，人胰岛素是可溶的，但具有自缔合为明确定义的六聚体(即六个胰岛素分子的单元)的倾向，这是通过两个锌离子(Zn⁺⁺)与高亲和力(B10His)结合位点的配位来实现的。另外众所周知，酚配体(特别是苯酚)与胰岛素六聚体特异性结合，并促进R态六聚体的形成。一旦注射，酚配体就从注射部位迅速扩散。在注射部位不存在苯酚的情况下，胰岛素寡聚体的构象和大小可以改变，并且含胰岛素的溶液的粘度也可以改变，这有助于延长作用谱。

Jonassen等人,Pharm.Res.2012 29 2104-2114描述了德谷胰岛素(一种用于每日一次给药的具有酰化脂肪二酸链的胰岛素衍生物)的作用延长机制，并描述了在高锌浓度与作用延长之间的相关性。WO 2009/115469描述了多种具有酰化脂肪二酸链的长效胰岛素衍生物。WO 2013/153000描述了用于皮下给药的那些长效胰岛素衍生物的制剂，其含有高水平的锌(不少于3.5Zn⁺⁺/6摩尔胰岛素衍生物)。它被设计为用来获得与每周一次给药模式相当的延长的作用持续时间。WO 2009/115469描述的制剂中的高含量Zn⁺⁺导致PK谱延长。

WO 2009/063072公开了用于肠胃外给药的药物组合物，其包含基础胰岛素衍生物(例如德谷胰岛素)和GLP-1衍生物(例如利拉鲁肽)。因为利拉鲁肽单体与锌结合而形成双七聚体，所以在组合制剂中的锌水平高于德谷胰岛素单药制剂是必需的，以便获得相当的德谷胰岛素的PK谱，并实现可接受的物理稳定性。

发明内容

根据本发明，已经开发了长效胰岛素衍生物的新制剂，其能够促成更类似于人胰岛素的构象状态和寡聚化模式，即六聚体，尤其是R6六聚体。

在另一方面，本发明提供了在精心配制的独特的辅料组合中包含所选择的长效胰岛素衍生物的药物组合物，以减少在注射部位形成寡聚体，同时仍显示出适于每周一次给药的PK/PD性质。

在另一方面，本发明提供了这样的药物组合物，其在注射时粘度降低，并相应地降低了注射时产生任何不适的倾向。

在另一方面，本发明提供了具有改善的稳定性的药物组合物。

在另一方面，本发明提供了用作治疗代谢紊乱的药物的药物组合物。

通过以下详细描述和实施例，本发明的其他目的对于本领域技术人员而言将是明显的。

发明详述

在其第一方面，本发明提供了这样的药物组合物，其包含选自下组的胰岛素衍生物：

A14E,B16H,B25H,B29K((N^ε-二十烷二酰基-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基)),desB30人胰岛素(化合物1)；