[发明专利]一种N-(2-羟乙基)烟酰胺的制备方法和尼可地尔的制备方法

说明书

本发明公开了一种尼可地尔的制备方法，以烟酰胺为起始原料，通过转酰胺化法直接合成N‑(2‑羟乙基)烟酰胺，再用非发烟的硝酸、乙酸酐和浓硫酸的混合物硝化制得尼可地尔。该方法简化现有的合成工艺，操作简便，更适合大规模生产；同时提高了各步反应中所得产物的收率，大幅减少了反应试剂种类和用量，生产成本更低。解决了现有制备工艺存在反应步骤比较多，试剂消耗大，生产效率低，环境污染大，所制得的产品质量差、收率低的技术问题。

本申请要求于2021年06月22日提交中国专利局、申请号为CN202110691715.6、发明名称为“一种尼可地尔的制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种N-(2-羟乙基)烟酰胺的制备方去和尼可地尔的制备方法。

背景技术

尼可地尔，曾用名为硝烟酯、硝酸乙氧烟酰胺和烟浪丁，化学名为N-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，是一种硝酸酯类抗心绞痛药，具有扩张大冠状动脉、舒张容量血管、减少前负荷的作用。同时尼可地尔作为高选择性钾ATP通道开放剂，可舒张血管平滑肌、扩张微小冠状动脉、增加冠状动脉血流量，模拟缺血预适应，保护心肌。

尼可地尔最早由中外制药株式会社开发，1976年日本中外制药公司申请专利DT2714713，并同时申请了美国专利US4200640，首次公开了尼可地尔的制备方法、药理毒理及其临床用途。1978年试制成功，1981年用于临床研究。日本中外制药株式会社最早开发了尼可地尔片剂，于1983年9月21日获得批准，并进行了临床应用。该公司根据临床需要开发了一种能够快速起效和调整剂量的注射剂，1993年7月2日批准了注射用尼可地尔2mg和12mg两种规格，1996年12月5日批准了48mg规格，用于治疗“不稳定型心绞痛”。

目前，尼可地尔通常使用N-(2-羟乙基)烟酰胺通过硝化反应制得。

上述硝化反应一般使用发烟硝酸或浓硫酸/硝酸混合酸，该方法存在局限性，一方面反应过程会产生大量热，如果控制不好温度会快速升高，甚至引发爆炸的风险，特别是在工业上大规模生产时，风险将更加难以控制；另一方面为了保证反应正常进行，需要使用过量的硝酸，由此会造成尼可地尔或其中间体被氧化或将反应转向形成其他硝基衍生物，因此反应收率普遍不高，杂质含量较高。此外，为了将尼可地尔从反应液中分离出来，需要使用大量氨水中和过量的硝酸或浓硫酸，由此产生了大量高污染废水。

中国专利CN103370301A公开了由N-(2-羟基乙基)烟酰胺在乙酸酐的存在下用硝酸硝化来合成尼可地尔的方法，解决了发烟硝酸或硝酸/浓硫酸作为硝化剂涉及的安全性问题，并且使得所分离的产物具有优异的产率和质量。由于需要消耗1当量的硝酸生成N-(2-羟基乙基)烟酰胺或尼可地尔的硝酸盐，因此，硝酸用量较大，与硝化底物摩尔比为2.0～2.4；而且乙酸酐用量也需要按照相应比例加大。此外，该合成方法将反应内容物缓慢倾倒入24％氨水中，不适合规模化生产；为了中和硝化过程加入的冰醋酸、乙酸酐和剩余的硝酸，氨水使用量很大，由此会产生大量高污染废液。

上述合成反应关键中间体N-(2-羟乙基)烟酰胺通常是采用烟酸乙酯或甲酯与乙醇胺反应制得。为了得到烟酸乙酯或甲酯，通常以烟酸为原料在浓硫酸的催化下与醇进行酯化反应，或者将烟酰氯与醇进行反应制得。该合成方法需要分两步反应，因此总体收率较低，生产成本高，而且试剂用量较大，产生了大量高污染强腐蚀性废液。

国内有文献(肖颖.黑龙江医药，1993，(3)∶8-9)公开了通过乙醇胺直接酰化烟酸制备N-(2-羟乙基)烟酰胺的方法。但是反应温度高达180℃，反应收率仅为69.6％。

为了解决现有制备工艺存在反应步骤比较多，试剂消耗大，生产效率低，环境污染大，所制得的产品质量差、收率低的技术问题，需要对尼可地尔合成工艺路线进行了重新优化设计。

发明内容