[发明专利]多肽类化合物及其在制备治疗肝纤维化疾病药物中的应用

说明书

本发明公开了一种多肽类的化合物及其在制备治疗肝纤维化疾病药物中的应用，所述多肽类化合物的氨基酸序列为X‑脯氨酸‑天冬酰胺‑脯氨酸‑Y，其中X、Y分别代表N端和C端的氨基酸；所述X代表苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、色氨酸中任意一种，Y代表苏氨酸；或者所述X代表天冬酰胺，Y代表半胱氨酸、天冬氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、丝氨酸、色氨酸中任意一种。本发明多肽类化合物的IC₅₀值均低于100μM，对HSC‑T6的增值抑制作用显著，且表现出明显的剂量依赖性，有望开发成新型的治疗肝纤维化疾病的药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一组多肽类化合物，以及该类化合物在制备治疗肝纤维化疾病药物中的应用。

背景技术

肝纤维化是一种由多种因素长期互相作用所形成的慢性疾病，在世界范围内具有较高的发病率，是目前全球公共卫生领域亟待解决的重要课题。大量既往研究广泛证实了早期肝纤维化的可逆性，人们对肝纤维化的发生原因、形成机制、涉及的细胞及信号通路等各方面也都有了精准的把握，充分意识到肝纤维化形成过程的复杂性、多靶点性等特点；近年来，越来越多的多肽类化合物被用于开发治疗肝纤维化疾病；大量的研究和临床经验表明多肽类化合物治疗肝纤维化疾病有副作用小，易通过血脑屏障，吸收率高等优点，因此开发治疗肝纤维化疾病的多肽类药物是大势所趋。

发明内容

本发明的目的是提供一类对HSC-T6具有显著抑制活性的多肽类化合物。

本发明所述多肽类化合物的氨基酸序列为X-脯氨酸-天冬酰胺-脯氨酸-Y(简写为XPNPY)，其中X、Y分别代表N端和C端的氨基酸；所述X代表苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、色氨酸中任意一种，Y代表苏氨酸；或者所述X代表天冬酰胺，Y代表半胱氨酸、天冬氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、丝氨酸、色氨酸中任意一种。

所述多肽类化合物的氨基酸序列中，所有的氨基酸构型为L型构型。

所述多肽类化合物是以醋酸盐的形态存在，采用固相法合成，以Fmoc保护的氨基酸为原料，2-CTC Resin(取代度(SD 1.0mmol/g)为固相载体，DIC/HOBt为缩合剂，最终合成五肽，最后从树脂上裂解下来，并用高效液相纯化，最终每个单体化合物纯度均在95％以上。

本发明多肽类化合物对HSC-T6的增值抑制作用显著，可用于制备治疗肝纤维化疾病药物。

本发明的有益效果如下：

研究表明HSC细胞(肝星状细胞)是形成肝纤维化的主要细胞，通过抑制HSC细胞的增殖和促进HSC细胞的凋亡可以达到抗肝纤维化的作用，研究发现大鼠肝星状细胞(HSC-T6)几乎具备了活性星状细胞的所有特性，因此本发明以HSC-T6为模型，用高通量筛选的方法筛选大量的三肽，发现脯氨酸-天冬酰胺-脯氨酸(PNP)这三肽片段能够明显的抑制HSC-T6的增殖，因此本发明以PNP片段为核心片段，对其C端和N端分别加入一个特定的氨基酸组合进行修饰，不仅可以增加其活性，还可以改变其亲脂性，从而影响药物药代动力学和药效学。实验结果表明，本发明多肽类化合物的IC₅₀值均低于100μM，对HSC-T6的抑制活性显著，且表现出明显的剂量依赖性，有望开发成新型的治疗肝纤维化疾病的药物。

附图说明

图1是FPNPT的MS图，575.44＝M+H⁺，597.44＝M+Na⁺。

图2是HPNPT的MS图，565.43＝M+H⁺，587.34＝M+Na⁺。

图3是IPNPT的MS图，541.43＝M+H⁺，563.53＝M+Na⁺。