[发明专利]一种不含防腐剂的缩宫素组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种不含防腐剂的缩宫素组合物，其特征在于，包括缩宫素、缓冲盐、pH调节剂和氯化钠。本发明提供的含缩宫素的药物组合物及注射液，不含防腐剂、性质稳定，可显著降低本品中因防腐剂三氯叔丁醇导致的不良反应发生率，安全性高，具有重要的临床意义，且制备方法简单易行，成本低廉。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种不含防腐剂的缩宫素组合物及其制备方法和应用。

背景技术

缩宫素，又名催产素，化学组成为N-苄氧羰基-S-苄基半胱氨酰-酪氨酰-异亮氨酰-谷氨酰胺酰-天冬酰胺酰-(S-苄基)半胱氨酰-脯氨酰-亮氨酰-甘氨酰胺，是一种子宫收缩药，可从脑垂体后叶中提取或化学合成，现在主要通过化学合成法获得。化学合成的缩宫素不含加压素，无升血压作用，对子宫平滑肌有选择性兴奋作用，临产前的子宫对缩宫素最为敏感(雌激素分泌增加)，未成熟子宫对本品无反应性，妊娠早期或中期子宫对催产素的反应性较低，使其收缩力加强，收缩频率加快，至临产前达到最高。小剂量使用可加强子宫平滑肌的节律性收缩，使其收缩力加强，收缩频率加快，收缩性质与自然分娩类似，故临床上用于催产、引产。

经调研，现阶段绝大多数国家上市的缩宫素注射液中均添加了防腐剂三氯叔丁醇，各国防腐剂的加入量不尽相同。根据项目相关的文献调研可知，三氯叔丁醇在缩宫素注射液中起到防腐剂和稳定剂的作用，但三氯叔丁醇辅料自身杂质问题比较严重，贮存过程中三氯叔丁醇也会发生降解，且有报道认为三氯叔丁醇有活性或毒性作用，缩宫素注射液使用过程中发生的不良反应大部分由防腐剂导致，其可能导致神经病学作用和过敏反应、心血管效应、视神经损伤等，严重者可导致休克。因此需要使用其他辅料代替三氯叔丁醇。

中国专利CN 110339340A、CN110960488A和CN111249231A分别公开了一种缩宫素注射液的制备方法，涉及到缩宫素注射液的处方组成以及制备方法，但配方为传统的加入了防腐剂三氯叔丁醇的注射液，加入量为5毫克/支。专利CN201410776783公开了一种含缩宫素药物组合物的注射剂及其制备方法，但其为冻干粉，复溶后其溶液pH及临床使用时的安全性有待进一步考证，且在制备工艺中使用了活性炭用于去除半胱氨酸盐酸盐中的热源和杂质，然而活性炭的质量和使用方法处理不当对注射剂的质量带来非常不利的影响。现阶段国家药品监督管理局倡导在注射剂生产工艺中去除活性炭。目前，国内外市场上的缩宫素药物几乎均为注射液，因防腐剂导致的临床不良反应屡有发生。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种不含防腐剂的缩宫素组合物及其制备方法和应用，制备的缩宫素组合物不含防腐剂，具有较高的安全性和稳定性。

本发明提供了一种不含防腐剂的缩宫素组合物，包括缩宫素、缓冲盐、pH调节剂和氯化钠。

本发明在缩宫素注射液中加入少量的氯化钠，有助于缩宫素的稳定。少量氯化钠的加入可增加缩宫素分子的表面电荷，增强其与水分子的相互作用，使其溶解性增加成为均匀的溶液，避免了因溶解性较差或疏水相互作用导致的聚集，从而提高了本品的稳定性，并通过过滤除菌保证无菌效果，达到与添加防腐剂三氯叔丁醇相同的效果(稳定剂和抑菌剂作用)。另外，缩宫素在弱酸环境下即pH3.0～5.0时稳定性较好，pH小于3.0时发生降解，pH大于5.0时发生聚合，因此，处方开发时加入了缓冲盐和pH调节剂以维持缩宫素注射液的pH。综上所述，本发明开发了一种不含防腐剂的缩宫素组合物，其中含有缩宫素、缓冲盐、pH调节剂和氯化钠。

本发明提供的缩宫素组合物不含防腐剂三氯叔丁醇。

本发明优选的，所述不含防腐剂的缩宫素组合物，按效价折算，所述缩宫素的含量为3.3～66.6mg/L(相当于2～40单位/ml)；优选的，所述缓冲盐的含量为0.5～25g/L；优选的，所述氯化钠的含量为4.5～45g/L；优选的，所述组合物的pH为3.0～5.0。

更优选的，所述缩宫素的含量为8.3～33.3mg/L(相当于5～20单位/ml)。