[发明专利]一种微环境响应型树状多肽及其蛋白药物纳米载体与应用

说明书

本发明公布了一种微环境响应型树状多肽及其蛋白药物纳米载体与应用，该树状多肽的R1为树状多肽的亲水端，所述R1为天然碱性氨基酸或天然酸性氨基酸中的一种或几种；R3为树状多肽的疏水端。该树状多肽具有在水中可自组装的两亲性分子结构，R2为树状多肽的电荷屏蔽层，可在肿瘤组织细胞外特异性生理信号的刺激下脱去屏蔽层，具有抗蛋白吸附的作用。本发明制备的蛋白药物纳米载体可抵抗非特异性蛋白吸附，深度肿瘤组织渗透以及肿瘤细胞外特异性生理环境刺激下定点控释。

技术领域

本发明属于药物载体技术领域，具体涉及一种微环境响应型树状多肽及其蛋白药物纳米载体与应用。

背景技术

由于蛋白、抗体和疫苗等生物大分子药物的高生物活性、高特异性和较低的毒副作用，生物大分子药物逐渐在医药市场中占据主要位置。目前，已有大量生物大分子药物被用于临床疾病治疗，其中抗肿瘤治疗的蛋白和抗体类药物备受关注。但是，生物大分子药物在临床应用时依然面临稳定性差、生物相容性低和疗效有限的困境。同时，蛋白药物生物利用度低等问题也会导致肿瘤产生严重的获得性耐药。因此，如何提体内治疗效果，是生物大分子药物面临的重大挑战。

大量临床肿瘤治疗结果表明，纳米药物可显著降低小分子药物毒副作用，人们也开发出了各种功能化的纳米材料，用于克服多重生理屏障，并提高药物的生物利用度。其中，蛋白药物递送系统也被广泛关注和发展，如功能化的脂质体、聚合物、树状分子和无机纳米粒子可用于负载蛋白药物，提高蛋白药物的细胞摄取。然而，目前的蛋白递送系统仍然无法克服系统屏障、组织屏障和细胞屏障等复杂生理屏障，也难以实现蛋白定点释放。此外，生物大分子药物分子尺寸远大于小分子药物，因此生物大分子药物更加难以穿过组织屏障，到达组织深处。近年来，人们广泛关注于小分子药物的组织渗透，并发展了一系列功能纳米粒子用于增强小分子药物的组织渗透，逆转多药耐药。然而，生物大分子药物的组织渗透常被忽略，用于促进生物大分子药物渗透的纳米粒子更加有限。因此，发展可系统递送、深度组织渗透和定点释放的高效蛋白递送系统对提高蛋白药物体内治疗活性和生物利用度具有重要意义。

发明内容

为了克服现有技术中的问题，本申请提供一种微环境响应型树状多肽及其蛋白药物纳米载体与应用，该树状多肽在水中可自组装的两亲性分子结构；该分子具有抗蛋白吸附的外围屏蔽层，可在肿瘤组织细胞外特异性生理信号的刺激下脱去屏蔽层。

为了实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现：

本发明第一方面提供一种微环境响应型树状多肽，其特征在于，所述树状多肽的结构通式如下式(1)所示：

式(1)中，R1为树状多肽的亲水端，所述R1为天然碱性氨基酸或天然酸性氨基酸中的一种或几种；

R3为树状多肽的疏水端，所述树状多肽的亲水端和疏水端通过亲疏水作用自组装成纳米载体；

R2为树状多肽的电荷屏蔽层，所述R2为酸敏感基团、酶敏感底物肽或还原敏感基团中的一种或几种，所述R2在酸性环境、酶环境或氧化还原环境中发生断裂，使纳米载体的表面电荷发生翻转。

作为一种可选的实施方式，在本发明提供的微环境响应型树状多肽中，所述R3为油酸、油胺、或胆固醇。

作为一种可选的实施方式，在本发明提供的微环境响应型树状多肽中，所述酸敏感基团为所述酶敏感底物肽为金属机制蛋白酶底物或菠萝蛋白酶底物，所述还原敏感基团为

本发明第二方面提供一种微环境响应型树状多肽的制备方法，包括以下步骤：

S1、将天然碱性氨基酸或天然酸性氨基酸通过缩合反应得到第一代树状多肽；

S2、将步骤S1得到的第一代树状多肽通过脱保护反应后再次进行缩合反应和脱保护反应后，得到第二代树状多肽；

S3、重复步骤S2的过程制备得到不同代数的树状多肽；