[发明专利]一种靶向抗真菌肽LI及其制备方法和应用

说明书

本发明公开一种靶向抗真菌肽LI及其制备方法和应用，抗真菌肽LI的序列如SEQ IDNo.1所示。本发明以多肽L4(RLRLLLRLR‑NHsubgt;2/subgt;)为活性中心，在N端添加亮氨酸形成帽子结构并在C端锚定异亮氨酸分别设计出抗菌肽，命名为抗菌肽LI。抗真菌肽LI在制备治疗靶向抗真菌感染性疾病的药物中的应用。抗真菌肽LI的治疗指数高达121.82。本发明在提高原有的多肽L4抗真菌活性的情况下，改变了其抗菌谱，使其成为靶向抗真菌肽，并且提高了细胞选择性，提高了其成为靶向抗真菌感染药物的发展潜力。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体为一种靶向抗真菌肽LI及其制备方法和应用。

背景技术

真菌在复杂的生态系统中发挥着关键作用。近年来，真菌已被认为是我们身体不同部位(例如，肠道、口腔、皮肤、肺、阴道)的共生微生物群的一个组成部分，尽管对于标准菌群组成的构成尚无共识，但一些研究指出肠道真菌可能来自口腔和饮食。然而，真菌感染已严重威胁了人类的健康。据估计，真菌疾病影响全球超过10亿人，其中对1.5亿人有严重感染。从影响皮肤、角质组织、粘膜的浅表和皮下感染到可能危及生命的涉及脑、心脏、肺、肝脏、脾脏和肾脏的全身感染。特别是免疫功能低下的HIV/AIDS或自身免疫性疾病患者，以及接受抗癌化疗或器官移植的患者都产生严重的危害。

目前占据市场主导地位的四大类抗真菌剂包括：唑类，抑制麦角甾醇的合成；多烯，与真菌膜甾醇相互作用；抑制葡聚糖合成的棘白菌素；以及嘧啶类，它们会干扰嘧啶代谢，导致DNA和RNA生物合成受到抑制。然而，侵袭性真菌感染的高死亡率、所需的长疗程、由于药物之间相似的作用机制而产生的交叉耐药性，促使人们急需寻找一种具有低毒性或抗菌效果更强的安全的替代品。抗菌肽(AMP)已成为预防或治疗真菌感染的新生药物。抗菌肽具有高度选择性、良好的耐受性以及由于其物理破坏细胞膜的作用机制而不易产生耐药性越来越受到人们的广泛关注。

在之前的研究中抗菌肽的设计主要集中在提高其广谱抗菌活性、降低细胞毒性、提高抗菌肽稳定性以及降低成本。但随着对抗菌药物研究的深入，人们逐渐认识到广谱的抗菌药物在发挥作用的同时也会对非致病菌群造成影响，体内的生态系统在宿主代谢及对病原体的抵抗中都发挥着极其重要的作用，而广谱抗菌药物的使用会破坏固有的生态系统，进一步促进了病原菌耐药性突变，对公共健康及环境安全造成了极大的威胁，引起免疫力下降，神经系统疾病，代谢功能障碍等继发性病变。而靶向抗真菌肽可以克服对正常菌群的杀伤作用从而避免宿主微生物群的破坏，更具针对性和高效性，不再造成因正常菌群的破坏而可能产生的二次感染和耐药菌株的出现。因此需要一种靶向抗真菌肽。

发明内容

基于以上不足之处，本发明的目的在于提供一种靶向抗真菌肽LI，具有靶向抗真菌的效果。

本发明所采用的技术方案如下：一种靶向抗真菌肽LI，其序列如SEQ ID No.1所示。

本发明的另一目的是提供一种靶向抗真菌肽LI的制备方法，如下：

(1)以多肽L4的序列：RLRLLLRLR-NH₂为活性中心，在其N端添加亮氨酸形成帽子结构并在C端锚定异亮氨酸设计出一种新的多肽；

(2)采用固相化学合成法通过多肽合成仪得到肽树脂，将得到的肽树脂经过TFA切割后，得到该多肽；

(3)经过反相高效液相色谱纯化和质谱鉴定后，再经过抗菌活性以及溶血毒性的测定，即完成多肽的制备，命名为抗菌肽LI，其序列如SEQ ID No.1所示。

本发明的另一目的是提供一种靶向抗真菌肽LI在制备治疗靶向抗真菌感染性疾病的药物中的应用。

进一步的，以上的应用，所述的真菌为白色念珠菌或热带念珠菌。