[发明专利]中间体化合物、化合物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明涉及一种合成新型的催产素类似物的中间体化合物、新型的催产素类似物及其制备方法、药物组合物和用途。中间体化合物具有式(IV)所示的结构；催产素类似物为具有式(I)所示的结构的化合物；化合物的制备方法包括：将式(IV)所示中间体化合物进行硫醇烯反应，以便所述式(I)所示化合物；药物组合物包含式(I)所示化合物。本发明的化合物可有效促进乳腺排乳以及预防或治疗引产出血和产后出血，且具有较长的半衰期和较低的EC₅₀值。

技术领域

本发明涉及生物制药技术领域，具体地，本发明涉及一种中间体化合物、化合物及其制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

催产素是哺乳动物体内下丘脑分泌的多肽类荷尔蒙，含有九个氨基酸残基和一对二硫键。它参与到许多生理过程中，如中枢神经系统的神经传递、乳房和子宫平滑肌收缩、乳房肿瘤生长及卵巢的自分泌和旁分泌等。目前的催产素及其类似物产品存在半衰期短或EC₅₀值过大甚至没有效果等缺点。

因此，本发明亟需一种新型的催产素类似物产品。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提供了一种合成新型的催产素类似物的中间体化合物、新型的催产素类似物及其制备方法、药物组合物和用途，该催产素类似物具有较长的半衰期和较低的EC₅₀值。

本发明是基于发明人的下列发现而完成的：

催产素在临床上主要应用于引产和产后出血控制，但其存在半衰期较短(2-5分钟)的缺点。二硫键对于维持催产素结构的刚性和生理活性起到至关重要的作用，但是二硫键本身容易受到体内还原性物质(例如自由巯基)的影响，从而直接影响催产素的半衰期。因此，对于二硫键修饰的改造是催产素重要改造方向之一。据文献报道，通过烯烃复分解反应将催产素的二硫键替换成C-C键，改造后的化合物(即为催产素类似物)可极大地增长半衰期(5-60倍)，但含有C-C键的催产素类似物的EC₅₀值增大了三个数量级，甚至没有效果。此外，将S-S键改造成硫醚键是较为流行的二硫键改造策略，硫醚键在二面角、共价半径等生化和几何参数上接近，使得硫醚键具有更高的稳定性。目前文献报道，通常直接将催产素二硫键的一个S原子替换成C原子，得到的催产素类似物中含有硫醚键，但结果显示，上述改造可增加催产素类似物的半衰期，却对催产素类似物的活性产生影响，极大地增加催产素类似物的EC₅₀值。

然而，本发明的发明人通过大量实验发现，将催产素中的其中一个半胱氨酸的侧链-SH替换成-R₄-CH＝CH₂(例如R₄为无或C₁-C₅亚烷基)，该烯基可与另一个半胱氨酸的巯基在硫醇烯反应下连接形成硫醚键，可将原催产素的-S-S-键改造成-R₁-CH₂-S-(例如R₁为C₁-C₆亚烷基)，改造后的化合物(即为催产素类似物)具有较长的半衰期，同时还能够维持原有活性，该化合物的EC₅₀值与催产素的EC₅₀值相当，甚至更低。

基于此，在本发明的一个方面，本发明提出了一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，

其中，X为-S-CH₂-R₁-，R₁为C₁-C₆亚烷基。

发明人经过大量实验得到上述化合物为一种新型的催产素类似物，其具有较长的半衰期和较低的EC₅₀值，可有效促进乳腺排乳以及预防或治疗引产和产后出血。