[发明专利]一种甾体衍生物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种甾体衍生物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物。本发明提供的甾体衍生物具有良好的抗肿瘤细胞增殖活性，在5μM浓度下对癌细胞的抑制率在85％以上，对A549(人肺腺癌细胞)、Hela(子宫颈癌细胞系)、HepG2(人肝癌细胞)三种肿瘤细胞均有很好的细胞毒性，对三种癌细胞的毒性优于顺铂。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种甾体衍生物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物。

背景技术

癌症是具有高度致死性的恶性疾病，是影响公众健康的全球性问题。随着人口老龄化的加速，老年人比例逐步攀升，癌症发病人数逐年增加且呈现年轻化趋势。因此，开发研究疗效优异、耐药性弱、靶向性好、副作用小且价格低廉的抗癌药物显得尤为迫切。

天然产物具有丰富的结构及化学多样性，它们是药物及药物先导化合物的重要来源，据统计约80％的药物都源于天然产物或与天然产物相关的衍生物。甾体类化合物广泛存在于多种动植物的次级代谢产物中，许多的甾体化合物都表现出多种独特的生理活性。而且多种天然甾体化合物被开发为药物。通过甾体分子骨架的修饰与改变或者引入某些复杂的官能团可以大幅度的提高化合物的药效、减少对人体的毒副作用，并能改变化合物作用性质，使其专属作用性变得单一。

鉴于甾体类化合物所具有的特殊且广泛的生物活性，对甾体化合物结构的修饰倍受研究者的追捧，其中骨架中C-17位杂环的引入使得甾体与杂环的结合得以实现，该类衍生物表现出独特的生物活性，如抑菌、抗炎、抗抑郁、抗氧化等活性。目前，将甾体类化合物用于抗肿瘤细胞的应用较少，而且目前发现的甾体类化合物的抗肿瘤细胞活性不佳。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种甾体衍生物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物。本发明提供的甾体衍生物表现出良好的肿瘤细胞抑制活性，有望成为制备抗肿瘤药物的活性成分。

为了实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：

本发明提供了一种甾体衍生物，包括β-咔啉基甾体衍生物或咔唑基甾体衍生物；

所述β-咔啉基甾体衍生物具有式I所示结构：

式I中，所述R₁包括氢、C1～C6直链酰基、苯基酰基、取代苯基酰基；所述R₂为氢、C1～C6烷基、苯基、取代芳香基；

所述咔唑基甾体衍生物具有式II所示结构：

式II中，所述R₃包括甲醛基或甲羟基。

优选的，包括

本发明还提供了上述技术方案所述甾体衍生物的制备方法，，其特征在于：

式I所示结构的β-咔啉基甾体衍生物的制备方法，包括以下步骤：

当R₁为甲酰基时：

将去氢表雄酮和甲酸混合，进行第一酯化反应，得到第一酯类化合物；

将所述第一酯类化合物、第一有机溶剂和第一维尔斯迈尔试剂混合，进行第一氯代醛基化反应，得到第一氯代醛中间体；

将所述第一氯代醛中间体、第二有机溶剂、第一碱性催化剂和第一β-咔啉类化合物混合，进行第一亲核加成反应，得到R₁为甲酰基的β-咔啉基甾体衍生物；

当R₁为氢时：