[发明专利]一种托拉塞米环合杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种托拉塞米环合杂质的制备方法，以托拉塞米或4‑（3‑甲基苯胺基）吡啶‑3‑磺酰胺为起始物料，加入多聚甲醛与反应溶剂，在酸性条件下进行加热反应，将反应液进行纯化，得到托拉塞米环合杂质（I）。本发明制备方法操作简单，原料易得，反应条件温和，产品纯度高，得率高，适于大规模制备，合成的杂质可用于杂质的定性和定量分析，从而提高托拉塞米注射液的用药安全。

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种托拉塞米环合杂质的制备方法。

托拉塞米（torasemide）是一种作用于肾小管髓袢的长效利尿剂，作用于亨利氏髓袢升支粗段，抑制Na^＋／K^＋／2Cl^－载体系统，使尿中Na^＋、Cl^－和水的排泄增加，但对肾小球滤过率、肾血浆流量或体内酸碱平衡无显著影响。托拉塞米目前已在40多个国家与地区上市，与其口服制剂相比，托拉塞米注射液在用于需要迅速利尿或不能口服的充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾脏疾病所致的水肿患者更有优势。托拉塞米注射液最早于1991年在德国上市，我国也已在2004年开始批准托拉塞米注射液上市。

根据相关文献《托拉塞米片与注射液中杂质的HPLC测定》(宋冬梅，中国医药工业杂志，2006，37(3)，P187-189）报道，托拉塞米注射液中含有一种托拉塞米环合杂质，化学名称为4-（3-甲苯基）-3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪-1，1-二氧化物，结构式如下（Ⅰ）：

  （Ⅰ）

近几年随着国内对化学仿制药注射剂一致性评价的要求，国内制药厂家加快了托拉塞米注射液的研发，在仿制药一致性评价以及药物开发过程中杂质研究意义相当重大。质量标准的建立需要一定量的标准品，所以开发杂质的合成制备方法是药物开发的一项重要任务。

托拉塞米环合杂质是托拉塞米注射液中一个特定的降解杂质，该杂质的合成方法目前为止无文献报道，因此，药物研究人员需开发制备杂质的合成路线，以便获得大量杂质对照品用于杂质的定性与定量分析，进而开展托拉塞米注射液的质量研究。

发明内容

发明目的：本发明提供了一种工艺设计合理、后处理简单的托拉塞米环合杂质的制备方法。本发明制备得到的目标产物纯度可达98%以上，为托拉塞米注射液质量研究提供杂质对照品，具有重要的应用价值。

技术方案：本发明所述的一种托拉塞米环合杂质的制备方法，包含如下步骤：

（1）托拉塞米（Ⅱ）与多聚甲醛加入到反应溶剂中，加入酸，升温至60～120℃，反应时间为2-8小时，将反应液进行纯化，即得托拉塞米环合杂质（Ⅰ），反应式如下：

（Ⅱ）                                                 （Ⅰ）

或

（2）4-（3-甲基苯胺基）吡啶-3-磺酰胺（Ⅲ）与多聚甲醛加入到反应溶剂中，加入酸，升温至60～120℃，反应时间为2-8小时，将反应液进行纯化，即得托拉塞米环合杂质（Ⅰ），反应式如下：

（Ⅲ）                                  （Ⅰ）

所述的纯化步骤为：将反应液冷却至室温，过滤。将滤饼加入水中，用氢氧化钠溶液调PH值大于9，用二氯甲烷萃取除去碱不溶性杂质，最后再用盐酸调PH值6-7，析出固体，过滤，洗涤，干燥得到托拉塞米环合杂质。

优选的，所述的反应溶剂为甲醇、无水乙醇、异丙醇中的一种或多种。

优选的，所述酸为饱和氯化氢醇溶液。

优选的，托拉塞米或4-（3-甲基苯胺基）吡啶-3-磺酰胺与多聚甲醛的摩尔比为1：1～1：2。