[发明专利]手性β-烷基酰胺类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种手性β‑烷基酰胺类化合物的制备方法：在惰性气体保护下，碘代物和溴代烷基酰胺类化合物在催化剂、配体、还原剂和添加剂的存在下于有机溶剂中进行偶联反应，得到手性β‑烷基酰胺类化合物；该制备方法具有对映选择性高、环境污染小、收率高的特点。

技术领域

本发明涉及药物中间体和有机手性砌块分子合成技术领域，具体公开了一种手性β-烷基酰胺类化合物的制备方法。

背景技术

手性C_(sp3)-C_(sp3)键广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物中，手性C_(sp3)-C_(sp3)键的构建一直是有机合成的研究热点。过渡金属催化的对映选择性交叉偶联反应是高效合成含手性C_(sp3)-C_(sp3)键化合物的方法之一，该方应方法的局限性在于有机金属试剂的制备与使用。另外一种构建手性C_(sp3)-C_(sp3)键的方法是烯烃的不对称氢烷基化反应，该反应以烯烃为原料经过金属氢物种反应得到氢烷基化的产物，其中该反应的区域选择性是一大难点。金属催化的还原偶联反应是构建碳碳键的重要方法，该反应直接使用亲电试剂进行偶联，避免了金属试剂的制备和使用，近年来得到广泛发展。其中使用二级亲电试剂进行的不对称还原偶联反应可以高效的合成一系列手性化合物，但是不对称还原偶联反应主要集中于构建手性C_(sp2)-C_(sp3)键，迄今为止金属催化还原偶联反应构建手性C_(sp3)-C_(sp3)键还未有报道。

金属催化的两分子烷基亲电试剂不对称还原偶联反应主要的挑战在于对反应选择性和手性的控制。由于原料的相似性及烷基亲电试剂的高反应活性，反应中会有大量的自偶联副反应，导致交叉偶联的选择性降低，同时烷基烷基金属物种的手性控制也是一大难点。本发明提供了一种有效的方法实现这一转化过程。

手性β-烷基酰胺类化合物是一类重要的有机合成子，在很多天然产物以及生物抑制剂中都包含有这样的手性骨架。现有技术中，手性β-烷基酰胺类化合物的合成方法报道较少，因此开发有效的具有高效立体选择性的手性β-烷基酰胺类化合物的合成路线是迫切需要的。

发明内容：

一方面，本发明公开了一种手性β-烷基酰胺类化合物的制备方法，

其中：所述制备方法包含如下步骤：在惰性气体保护下，式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在催化剂、配体、还原剂和添加剂的存在下于有机溶剂中进行偶联反应，得到式(I)所示化合物；

各R¹和R²独立地为C_1-12烷基、C_1-12羟基烷基、C_6-10芳基-C_1-8亚烷基或5-12个原子组成的杂芳基-C_1-8亚烷基，其中所述C_1-12烷基、C_1-12羟基烷基、C_6-10芳基-C_1-8亚烷基和5-12个原子组成的杂芳基-C_1-8亚烷基独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-OH、-NH₂、-COOCH₃、-COOCH₂CH₃、-OC(O)CH₃、-OC(O)C₆H₅、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、叔丁基二甲基硅烷基、C_3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-6亚烷基和5-12个原子组成的杂芳基的取代基所取代；