[发明专利]鞘脂类化合物、含有鞘脂类化合物的脂质体和应用

说明书

本发明涉及一种鞘脂类化合物、含有鞘脂类化合物的脂质体和应用。该鞘脂类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：其中，所述R¹和R²独立地选自取代或未取代的C_8～22的烷基、取代或未取代的C_8～20的烯基；所述R³选自所述n为1～5的整数，m为1～3的整数；所述A为酰胺键、酯键、所述R⁴选自H、氮杂芳烃基、含胍基取代的脂肪或芳烃基、取代或未取代的C_1～10的烷基、杂环基烃基、C_2～10的烷基酸；所述R⁵选自取代或未取代的氨基。本发明以长链烷基为疏水尾部，通过连接臂，键合亲水头部，设计合成系列新型鞘脂类化合物。将其应用于新型阳离子脂质体，得到了转染效率高，稳定性好的低毒性阳离子脂质体。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种鞘脂类化合物、含有鞘脂类化合物的脂质体和应用。

背景技术

乳腺癌，发病率位居女性恶性肿瘤的首位，其中三阴性乳腺癌(triple negativebreast cancer；TNBC)因其复发率高、病死率高和侵袭性强等临床特点成为乳腺癌中恶性程度最高的类型。目前紫杉醇是临床上治疗TNBC的一线药物，但传统的紫杉醇剂型靶向作用差、药物转运效率低且易产生耐药。多项研究表明肿瘤的侵袭、增殖和耐药都和缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor-1；HIF-1)有着密切的关系。低氧状态下，HIF-1通过上调多药耐药(multidrug resistance，MDR)与P-糖蛋白从而将紫杉醇等药物泵出细胞外，使细胞内药物浓度降低，杀伤细胞能力减弱。小干扰RNA(siRNA)对目的细胞具有高特异性和低毒性，可以成功沉默恶性致癌基因。然而，裸siRNA在血液中的半衰期不超过1小时，可被血浆中的核酸酶迅速降解或被肾排出。此外，裸siRNA由于其高分子量、亲水性和电荷密度，很难穿透细胞膜。因此，各种可以负载基因药物的载体应运而生，包括胶束、脂质体和无机纳米颗粒。阳离子脂质体已被证明比其他纳米载体具有优势，包括在体液和组织中具有更高的稳定性，更好的生物降解性，能够长时间释放药物。虽然国内外已经报道了多种阳离子脂质体，市面上也有出售的阳离子脂质体如LipofectamineTM2000；Transfection Reagent，但大多数阳离子脂质体表现出了较高的细胞毒性，较低的转染效率，且只能单一的用于递送基因药物。

因此，有必要提供一种新的鞘脂类化合物，克服三阴性乳腺癌对肿瘤化疗药(紫杉醇)的耐药性，提高抗癌药效；且所构建的给药系统具有转染效率高，安全性高，稳定性高的特点。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本发明提供了一种鞘脂类化合物。

本发明还提供了一种阳离子脂质体。

本发明还提供了一种阳离子脂质体药物制剂。

本发明还提供了一种阳离子脂质体或阳离子脂质体药物制剂的应用。

本发明的第一方面提供了鞘脂类化合物，所述鞘脂类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：

其中，所述R¹和R²独立地选自取代或未取代的C_8～22的烷基、取代或未取代的C_8～20的烯基；

所述R³选自所述n为1～5的整数，m为1-3的整数；

所述A为酰胺键、酯键、

所述R⁴选自H、氮杂芳烃基、含胍基取代的脂肪或芳烃基、取代或未取代的C_1～10的烷基、杂环基烃基、C_2～10的烷基酸；所述R⁵选自取代或未取代的氨基。