[发明专利]一种眼用药物乳剂组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种眼用药物乳剂组合物及其制备方法和应用。一种眼用药物乳剂组合物，包括下列重量份的各组分：组合物总重量的0.001%‑1％的硫酸阿托品和/或阿托品，组合物总重量的0.001%‑18%的包合物稳定剂，组合物总重量的0.001%‑0.1%的十六烷基二甲基苄基氯化铵，组合物总重量的0.1%‑4.0%的乳化剂，组合物总重量的0.5%‑2%的油相，组合物总重量的0.001%‑0.25%的pH调节剂，组合物总重量的0.5%‑3.5%的渗透压调节剂，组合物总重量的0.001%‑0.1%的螯合剂，余量为水。本发明解决了阿托品滴眼液稳定性的问题，提高了药物的生物利用度，对眼睛刺激小，产品性能稳定。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及眼用药物，具体涉及一种可显著提高了低浓度阿托品溶液的稳定性的眼用药物乳剂组合物及其制备方法和应用。

背景技术

临床研究证实阿托品长期滴眼可以同时控制屈光度和眼轴的增长，常用的阿托品浓度有1%，0.5%，0.1%，0.025%，0.05%，0.01%等，其对近视的控制作用具有浓度依赖性，且浓度越高，控制效果越好，但是停药回退现象也较明显。此外人们对1% 阿托品滴眼液可能产生的长期副作用的担忧也有所增加，包括对视网膜和晶状体的光毒性作用、近视力模糊、畏光、过敏反应以及停止治疗后近视反弹。相比之下低浓度(低于0.01%)阿托品在保留近视控制效果的同时有较轻的不良反应及较少的停药后屈光回退。因此低浓度硫酸阿托品预防近视优势明显，前景广阔。

然而，硫酸阿托品结构中具酯键，其水溶液在酸性时较稳定，在碱性溶液中缓慢分解（如加热则分解更迅速），生成莨菪醇及莨菪酸而失效。在制成低浓度制剂时（0.001%-0.05%）尤为明显，稳定性显著低于高浓度制剂（0.1%-1%），这使得获得高稳定性的低浓度阿托品制剂将面临挑战。

通常产品的配方调整是提高制剂稳定性的最有效方法。专利CN 109310687 A中采用磷酸盐缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂调节 pH6以及添加非离子张力剂甘油或甘露醇维持阿托品或其盐的稳定性。专利WO2018/209051A1中采用浓度等于或小于75mM磷酸盐缓冲液来调节pH 值到 5 和 6 之间，使得阿托品不易降解。专利US20160009705A1中采用氘代水提高阿托品滴眼液的稳定性。以上专利通过改变缓冲剂或降低其浓度以及加入氘代试剂来提高低浓度阿托品制剂的稳定性。而且以上滴眼液都通过加入增稠剂以物理增稠的机理提高生物利用度，但当粘度增大到一定值，再增大粘度，药效也不会增加，而且这些基质有较多的配伍禁忌，有的还原性差，有的是牛顿流体，眨眼时有疼痛感，对pH和/或温度敏感而不稳定重重缺陷。

为了解决现有技术存在的上述缺陷，本发明通过提供水包油型乳剂提高阿托品制剂的稳定性、改善制剂的刺激性，使得产品在质量上与其他制剂相比获得较大程度的提高并对眼睛的刺激小。

发明内容

本发明的目的是提供一种眼用药物乳剂组合物，已达到改善阿托品组合物的稳定性，控制杂质含量的目的。

本发明的另一个目的是提供眼用药物乳剂组合物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供眼用药物乳剂组合物的应用。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种眼用药物乳剂组合物，其特征在于，包括下列重量份的各组分：

所述组合物总重量的0.001%-1％的硫酸阿托品和/或阿托品，

所述组合物总重量的0.001%-18%的包合物稳定剂，

所述组合物总重量的0.001%-0.1%的十六烷基二甲基苄基氯化铵，

所述组合物总重量的0.1%-4.0%的乳化剂，

所述组合物总重量的0.5%-2%的油相，

所述组合物总重量的0.001%-0.25%的pH调节剂，