[发明专利]一种多肽PROTAC分子及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种多肽PROTAC分子及其制备方法和应用，本发明中所述多肽纳米蛋白泛素化降解剂是一种基于泛素化‑蛋白酶体系统的蛋白水解靶向嵌合体，所述多肽纳米蛋白泛素化降解剂包括模块分子，所述模块分子包括模块分子A和模块分子B，所述模块分子A包括偶联基团A、自组装基团和E3连接酶识别基团，所述模块分子B包括偶联基团B、自组装基团和靶向结合基团，所述偶联基团A和所述偶联基团B用于将模块分子A和模块分子B相连接。所述多肽纳米蛋白泛素化降解剂可实现剂量依赖性降解，可特异性地在肿瘤区域触发，显著降低了脱靶毒性，是一种具有选择性和特异性的蛋白泛素化降解剂。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种多肽PROTAC分子及其制备方法和应用。

背景技术

大多数疾病的发生和发展皆和蛋白的异常表达或聚集相关，针对此类疾病的病理机制，传统的药物研发思路是研发小分子抑制剂或者蛋白类抑制剂，通过占据和阻断靶标蛋白的活性作用位点，抑制蛋白的功能活性。在传统的药物研发思路中，需要靶标蛋白具有活性口袋和结合位点，同时，这种通过占据驱动的模式需要在一段时间内保持较高的药物浓度才能发挥良好的治疗效果，但是较高的药物浓度易引起脱靶效应及不良反应。此外，小分子抑制剂易引起蛋白代偿性增加或基因突变，导致耐药性的产生。

靶向蛋白降解技术是一种利用真核细胞中固有的调控蛋白质稳态的蛋白降解机制干扰蛋白功能的新技术，所述靶向蛋白降解技术的兴起一定程度上解决了小分子抑制剂面临的困境。目前该领域发展最成熟的技术是基于泛素化-蛋白酶体系统的蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimera，PROTAC)技术。

PROTAC是一种异双功能的小分子或多肽化合物，利用连接子(Linker)将靶蛋白结合配体(protein binding domain，PBD)与E3连接酶配体连接得到PROTAC。通过拉近靶蛋白和E3泛素连接酶的距离，形成“靶蛋白-PROTAC-E3连接酶”三元复合物，继而给靶蛋白加上泛素化的标签，最终利用泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白。

PROTAC技术具有以下两个主要优势：(1)PROTAC只需具备与靶蛋白结合活性，不需要直接抑制靶蛋白的功能活性，因此，可靶向传统“不可成药”的靶点；(2)PROTAC通过“事件驱动”(event-driven)模式降解靶蛋白，只需亚化学剂量的PROTAC分子与靶蛋白以非共价作用力瞬态结合即可实现靶蛋白的降解，因此，具有效率高、毒副作用弱和耐受性强的特点。

但是PROTAC分子目前仍然面临着许多潜在的问题与挑战：(1)小分子PROTAC存在钩子效应(HOOK effect)，即在高浓度下倾向于结合单个E3连接酶或者目标蛋白，而非同时结合两个蛋白，从而不能发挥拉近目标蛋白与E3连接酶的功能。这种非剂量依赖的蛋白降解极大限制了PROTAC分子的临床转化。(2)潜在脱靶效应引发的PROTAC分子在非靶向的正常组织和器官的分布，从而带来的毒性，这限制了PROTAC分子的临床转化。

因此开发一种可实现剂量依赖性、具有选择性的蛋白泛素化降解剂具有重要意义。

发明内容