[发明专利]药物组合物、其制备方法和用途

说明书

本申请提供一种药物组合物、尤其是低浓度阿托品眼用制剂，以及制备所述药物组合物的方法和所述药物组合物在制备预防和/或治疗视力缺陷的药物中的用途。

本申请是申请号为201811112830.8、申请日为2018年9月25日、发明名称为“一种提高低浓度阿托品眼用制剂稳定性的方法”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种提高低浓度阿托品眼用制剂稳定性的方法，以及制备所述眼用制剂的方法和由此制得的阿托品眼用制剂及其用途。

背景技术

阿托品眼用制剂应用于临床多年，主要用于散瞳、睫状肌麻痹，以及弱视治疗中的压抑疗法。此外，阿托品作为目前唯一经循证医学证实的有效减缓近视进展的药物，其用于控制近视的进展也有很多年的历史。

目前国内外用于控制青少年近视进展的药物不多，且副作用大。在我国过去用阿托品治疗近视眼多为高浓度短期治疗，作用为解除调节痉挛，停药后疗效不易巩固。目前国内上市销售的阿托品眼用制剂的规格1％，由于阿托品的浓度较大，存在瞳孔散大、视物模糊等副作用，会对患者的生活学习造成一定程度的影响，无法作为临床常规长期用药控制近视的进展。

使用低浓度阿托品眼用制剂预防和治疗青少年近视已取得阶段性进展。如新加坡眼科研究所新加坡国家眼科中心已开展多年的低浓度阿托品治疗近视的研究，结果证明低浓度阿托品治疗组与其他高浓度阿托品治疗组相比近视患儿的剩余人数最少，且使瞳孔扩张效应减少了很多，从而大大降低了高浓度阿托品造成的瞳孔扩大，近物视物不清、畏光、结膜炎和皮炎等副作用。因此，低浓度阿托品眼用制剂更适宜青少年长期点眼以控制近视进展，且停药后反弹效应明显降低。

然而，阿托品作为毒蕈碱受体拮抗剂，在制成低浓度制剂时(例如0.001％～0.05％)，其稳定性显著低于高浓度制剂(例如0.1％～1％)，这使得获得高稳定性的低浓度阿托品制剂将面临更高的挑战。

通常产品的组方调整是提高制剂稳定性的最有效方法。调整组方缓冲体系，或降低制剂pH值可以显著提高阿托品眼用制剂的稳定性。本发明人发现，对于低浓度阿托品眼用制剂需要更低的pH值以达到制剂稳定的要求，但制剂的刺激性大幅度提高，这不仅影响患者使用的顺应性，同时会因刺激引发泪液的分泌从而影响阿托品的生物利用度。专利US9421199B2中采用氘化水提高低浓度阿托品滴眼液的稳定性，然而同位素的引入，对产品的安全性必然产生影响，且对产品的生产及质量控制方面的要求更高，限制了产品的开发和推广。综上，本领域仍需一种具有高稳定性的低浓度阿托品制剂。

发明内容

硫酸阿托品原料药要求严格，各国药典中对其质量标准均进行了严格的限定，尤其是有关物质的含量，如下表中所示：

本发明人意外的发现，通过对市售符合上述标准的阿托品原料药总杂质和/或单杂含量作进一步控制，可明显提高低浓度阿托品眼用制剂货架期稳定性。

因此，在一个方面，本申请提供一种提高硫酸阿托品制剂稳定性的方法，其特征在于，控制所述硫酸阿托品原料药总杂质含量≤0.25％(例如，≤0.2％，≤0.15％，≤0.1％，≤0.05％或者未检出)和/或单杂含量≤0.05％(例如，≤0.01％或者未检出)。

所述硫酸阿托品原料药可通过HPLC进行杂质含量分析。在一些实施方案中，所述HPLC分析条件为：检测波长210nm；色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(3μm，250mm×4.6mm)，以[3.5g/L的磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH至3.3)606ml和乙腈320ml的混合溶液](含1.7g十二烷基硫酸钠)为流动相A，乙腈为流动相B，照下表梯度洗脱.

供试品溶液浓度为1mg/ml。