[发明专利]一种(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种(R)‑α‑芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，向高压釜中加入α‑脱氢芳基丙氨酸酯衍生物、催化剂[Rh]/L^*和溶剂B，于10℃～80℃以及0.1～6.0MPa的氢气压力下进行不对称加氢反应，反应1～24小时后，减压蒸馏回收溶剂B，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)‑α‑芳基丙氨酸酯衍生物。本发明方法具有较低的催化剂用量(TON高达100,000)、优异的对映选择性(ee值一般在99％以上)，底物适用性广等优点，且原料易得、操作简单，反应条件温和，易于工业化，符合绿色化学的要求，具有较大的实施价值和社会经济效益。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法。

背景技术

手性α-氨基酸在药学、生物学及合成化学领域都有广泛的应用，其重要性不言而喻。在众多手性的α-氨基酸中，手性α-芳基丙氨酸的分布极其广泛，在药物分子、食品添加剂等处都能找到它们的身影。如治疗甲状腺功能减退的左旋甲状腺素(Levothyroxine)；能对抗多重耐药病菌感染的ADEP4，β2受体拮抗剂CPD-15A5，光谱抗癌剂LY355703以及甜味剂阿斯巴甜(Aspartame)等。

正因如此，它们的合成方法也备受人们关注。手性α-芳基丙氨酸的合成主要是以对其相应不对称氢化为主。1972年，Kagan报道了首例对烯酰胺的不对称氢化(H.B.Kagan,J.Am.Chem.Soc.,1972,94,6429.)，该体系使用DIOP的铑配合物以72％的ee值得到了N-乙酰基保护的α-苯丙氨酸，自此之后烯氨酸衍生物作为一类重要的氢化底物被广泛研宄，取得了一系列非常重要的成果。2002年，Knowles(W.S.Knowles,Angew.Chem.,Int.Ed.,2002,41,1998-2007.)运用DIPAMP/Rh催化体系参与α-苯丙氨酸的不对称氢化，成功制备了高光学纯度的L-DOPA(97.5％ee)，他也因此获得了2001年诺贝尔化学奖，该工艺至今依然是生产L-DOPA的主流方法。

此后，针对α-脱氢芳基丙氨酸衍生物不对称氢化的配体如雨后春笋般涌现，取得了十分优异的效果，如胡向平课题组(X.-P.Hu,Tetrahedron Lett.,2020,61,151860.)开发的二茂铁骨架配体IndoFerroPhos，可以得到高收率的(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物，但其ee值最高只有97％，且对杂环底物适用性较差；汤文军课题组(W.J.Tang,Org.Lett.,2018,20,1725-1729.)开发的苯并氧杂磷配体BABIPhos可以得到ee值为99％的(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物，但其催化剂TON值只有100；同样，张绪穆教授(X.Zhang,Org.Lett.,2002,4,4471-4474.)开发的甘露醇衍生的二茂铁骨架环状膦配体也存在上述问题。

2021年，CN112824423A公开了一种手性二茂铁膦-吲哚氨基膦配体，能高效地催化合成高光学纯度α-脱氢氨基酸酯，TON可达10000，但其对映选择性最高为96％ee。虽然利用不对称氢化技术制备(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物有了长足的进展，但现已报道的催化剂仍存在上述部分问题，故急需寻找一种高效、高立体选择性，底物适用性广的不对称催化氢化新方法。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，适用于工业化生产应用，可以较方便地制备公斤级且具有较高纯度高对映选择性的(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物。

本发明采用的技术方案是：

一种(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：

1)在氩气氛围下，金属Rh络合物与手性配体L^*加入到溶剂A中反应0.5～6小时，制得金属Rh络合物与手性配体L^*配位结合的催化剂[Rh]/L^*；