[发明专利]一种3-卤代-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法

说明书

本发明涉及一种3‑卤代‑5,6,7,8‑四氢异喹啉的制备方法，包括以下步骤：（1）使3‑氨基‑异喹啉在溶剂和催化剂的存在下，加氢还原生成3‑氨基‑5,6,7,8‑四氢异喹啉；（2）使3‑氨基‑5,6,7,8‑四氢异喹啉与重氮试剂进行重氮反应，然后与卤代试剂进行卤代反应生成3‑卤代‑5,6,7,8‑四氢异喹啉，其中，所述3‑卤代‑5,6,7,8‑四氢异喹啉，其中，所述卤代试剂选自氯代试剂、溴代试剂、碘代试剂、氟代试剂。本发明采用3‑氨基‑异喹啉为起始原料，加氢还原得到的3‑氨基‑5,6,7,8‑四氢异喹啉，并以此物质作为中间体，重氮化后可与不同的卤代试剂进行卤代反应制备得到不同的3‑卤代‑5,6,7,8‑四氢异喹啉，以满足不同3‑卤代‑5,6,7,8‑四氢异喹啉的产品需求。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种3-卤代-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法。

背景技术

3-卤代-5,6,7,8-四氢异喹啉类化合物是药物合成领域重要的分子砌块，作为有机合成中间体，用于合成丝裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2(MK2)抑制剂、μ阿片样物质受体(MOR)拮抗剂、α7-烟碱型乙酰胆碱受体的激动剂、β-分泌酶抑制剂等先导化合物，在众多疾病领域的药物开发中具有重要的应用价值。

现有技术中，有关于3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法的报道，主要有以下几种：

(1)CN105163738A提及的3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备是以3-羟基-异喹啉为起始原料，在使用大量二氧化铂的催化的情况下，反应生成5,6,7,8-四氢异喹啉-3-醇，然后与POCl₃在封管并在170℃下加热16h得到3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉。该方法虽然成功制备得到3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉，但该方法中的氯化反应大量使用危险化学品POCl₃，反应和后处理过程存在安全隐患，且不利于环保；同时氯化反应还需在高温封管的条件下进行，危险系数高，不利于安全生产。此外，在加氢还原3-羟基-异喹啉这一步中，该专利中提及粗品收率为44％，但经提纯后收率不到20％，所以，两步反应总收率不到8％，经济效益低，不适于工业化生产。

(2)US8980908B2中提及的3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法，作为制备一种μ阿片受体(MOR)选择性非肽类拮抗剂的侧链片段。该专利中以3-羟基-异喹啉为起始原料，三氟甲磺酸和三氟化锑作为催化剂、水作为溶剂在碱性条件下催化还原制备得到5,6,7,8-四氢异喹啉-3-醇，然后与POCl₃发生氯化反应得到3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉。该方法中同样使用到危险化学品POCl₃，反应和后处理过程存在安全隐患，且不利于环保，还使用危险化学品三氟甲磺酸，同样不适于工业化生产。

(3)CN108658860A公开了一种3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法，以3-氯异喹啉为原料、三氟乙酸和三氟甲磺酸的混合物为溶剂、二氧化铂为催化剂制备得到3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉。该路线虽然不采用高温高压的不安全的反应条件，但方法中采用了三氟甲磺酸，而三氟甲磺酸为危险化学品且具有强腐蚀性，不适于工业化生产。

总之，现有的3-氯-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法，反应中使用到三氟甲磺酸、POCl₃等危险化学品，反应条件涉及高温高压等条件，不利于环保和安全生产，不能满足工业化生产的需求。同时现有的制备方法采用的起始原料只能用于生产单一的氯代产品，无法满足不同卤代产品的制备需求。

发明内容

本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种能够工业化生产的3-卤代-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法。

为达到上述目的，采取的技术方案为：

一种3-卤代-5,6,7,8-四氢异喹啉的制备方法，包括以下步骤：