[发明专利]一种二氢燕麦生物碱的制备方法

说明书

本发明公开了一种二氢燕麦生物碱的制备方法，包括如下步骤：S1、对羟基苯丙酸酯的制备，S2、二氢燕麦生物碱粗品的制备，S3、二氢燕麦生物碱精品的制备，本发明中的胺酯交换催化剂优选为浓硫酸和对甲苯磺酸，其更有利于反应进行，虽然原料具有苯胺结构，在低温时候会形成苯胺盐，但当温度大于120℃时，不稳定的苯胺盐即可游离出来，继续参与反应，提高原料的转化率；胺酯交换溶剂优选为DMSO和环丁砜，这两种溶剂具有高沸点、溶解性好的性能，同时，该溶剂毒性小，且具有水溶性，后处理简单，便于二氢燕麦生物碱粗品的精制和提纯；同时制备工艺步骤短，两步反应的收率在80％以上，便于工业化的大规模生产。

技术领域

本发明属于化妆品制备技术领域，具体涉及一种二氢燕麦生物碱的制备方法。

背景技术

二氢燕麦生物碱，又称羟苯基丙酰胺苯甲酸，具有快速抗炎止痒活性，被广泛的应用于护肤品和化妆品。该产品可以发挥抗组胺、抗氧化、抗刺激、抗炎、改善红斑等多重功效，在缓解敏感性肌肤的瘙痒、刺激、泛红等方面也具有不错的效果。该产品是一种强效的非类固醇抗炎止痒天然成分，效价与氢化可的松相当，但没有类固醇激素的任何副作用，具有广泛的市场前景。

目前，关于二氢燕麦生物碱的合成，世界专利文献WO2005016870中，采用传统的酰胺缩合路线，其以对羟基苯丙酸和邻氨基苯甲酸为原料，N,N-羰基二咪唑为缩合剂，吡啶为傅酸剂，来合成目标产品，合成路线如下式(Ⅰ)所示，该路线总收率只有17％左右，同时造成大量的有机废水，环境污染严重，工业化可行性不高；

中国专利文献CN106511110A中，采用分步法合成路线，以邻氨基苯甲酸和对羟基苯甲醛为主原料，首先将邻氨基苯甲酸和米氏酸缩合合成中间体2-(羧基乙酰氨基)苯甲酸，然后该中间体在吡啶溶剂中，经β-丙氨酸催化剂催化合成燕麦生物碱，最后燕麦生物碱经Pd/C加氢还原得到二氢燕麦生物碱，合成路线如下式(Ⅱ)所示，该方法总收率在60％左右，但是具有步骤长，吡啶会造成大量难处理废水等问题；

中国专利文献CN104418764A中，以对羟基苯丙酸为原料，直接使用大量氯化亚砜作为氯化试剂合成对羟基苯丙酰氯，然后和邻氨基苯甲酸甲酯在无机碱的条件下反应合成羟苯基丙酰胺苯甲酸甲酯，再经水解、重结晶等后处理得到二氢燕麦生物碱；中国专利文献CN106631865A和CN112939803A中，都是以醋酸酐保护酚羟基，再使用大量氯化亚砜合成酰氯，然后和邻氨基苯甲酸反应合成羟苯基丙酰胺苯甲酸，重结晶等后处理得到二氢燕麦生物碱，合成路线如下式(Ⅲ)所示：

上述合成方法存在如下问题：1)以对羟基苯丙酸为原料直接制备酰氯，会造成对羟基苯丙酸的大量自身缩合，反应式如下式(Ⅳ)所示；2)醋酸酐保护对羟基苯丙酸时，会生成混合酸酐的中间态，同样会造成对羟基苯丙酸的自身缩合，转化率很难达到60％以上，反应式如下式(Ⅴ)所示；3)酰氯和苯胺反应需要加入傅酸剂，或者以苯胺自身为傅酸剂，造成成本增加；4)大量氯化亚砜的使用会造成大量氯化氢和二氧化硫废气，造成严重环境污染；

综上所述，目前报道的二氢燕麦生物碱的合成工艺，存在收率低，合成路线长，环境污染大，不适合工业化生产等问题；有鉴于此，有必要开发一种新的二氢燕麦生物碱的合成工艺来解决上述技术问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种二氢燕麦生物碱的制备方法，解决现有的二氢燕麦生物碱的合成工艺，存在收率低，合成路线长，环境污染大，不适合工业化生产等问题。

为解决现有技术中存在的上述问题，本发明是通过如下的技术方案来实现的：

一种二氢燕麦生物碱的制备方法，包括如下步骤：