[发明专利]一种盐酸溴己新的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸溴己新的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：在甲酸存在的条件下，3,5‑二溴‑2‑氨基苯甲醛与N‑甲基环己胺进行还原胺化反应，然后加入盐酸进行成盐反应，得到盐酸溴己新粗品，经精制即得；甲酸与3,5‑二溴‑2‑氨基苯甲醛的摩尔比为1.0～5.0：1；N‑甲基环己胺与3,5‑二溴‑2‑氨基苯甲醛的摩尔比为1.0～5.0：1。本发明经一步反应制备得到盐酸溴己新粗品，甲酸作为还原剂，甲苯作为共沸剂，缩短了反应步骤和时间，提高了收率，避免了硼氢化钠或硼氢化钾的使用，提高了反应安全性。本发明制备得到产品杂质少，纯度较高，粗品中除剩余少量起始物之外，基本不含其他未知杂质，易于纯化。本发明反应操作简单，条件相对温和，副产物少，收率高，适合工业化生产应用。

技术领域

本发明涉及一种盐酸溴己新的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

盐酸溴己新，英文名称为Bromhexine Hydrochloride，化学名称为N-甲基-N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺盐酸盐，结构式如下：

盐酸溴己新是一种粘痰溶解剂，临床主要用于急性及慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿，尤适用于白色粘痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的危重急症等。

现有的盐酸溴己新原料药的生产工艺路线主要包括以下几种：

路线一：

路线一中的工艺涉及缩合剂大多为二环己基碳二亚胺(DCC)或EDC，副产物为环己基脲类衍生物，毒性较大，比较难去除，其残留风险影响盐酸溴己新用药安全，同时起始物料及缩合剂价格比较高，不适合于工业化应用。

路线二：

路线二的工艺步骤长，操作繁琐，生产周期长；而且工艺中苄醇用氯化亚砜或TosCl取代，除增加反应步骤外，还引入氯代杂质或者磺酸酯类杂质，使产品中杂质较难除去，增加产品控制风险。

中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与氯化亚砜反应时，苯环的溴容易被氯取代生成相应杂质，增加产品纯化难度。2020版中国药典中关于盐酸溴己新有关物质的标准中规定了杂质I的限度，杂质I为溴己新结构中苯环上的一个溴被氯取代的副产物，其结构和性质与盐酸溴己新相似，杂质如下：

路线三：

路线三的工艺较简便，以硼氢化钾为还原剂，3,5-二溴-2-氨基苯甲醛经还原生成3,5-二溴-2-氨基苯甲醇，再在醋酸催化条件下进行缩合反应，加入盐酸成盐制备盐酸溴己新。该路线的缩合步骤需要180℃左右，温度高，对反应设备要求较高，同时还存在反应不完全的风险，使工业化生产中存在安全隐患。

路线四：

路线四以3,5-二溴-2-氨基苯甲醛为起始物料，与环己胺反应生成亚胺中间体，用硼氢化钠还原得到2-氨基-3,5-二溴-N-环己基苄胺，与甲基化试剂硫酸二甲酯反应生成溴己新，再经盐酸成盐得到盐酸溴己新。路线中使用硫酸二甲酯，为剧毒试剂及基因毒性杂质，质控限度低，不适合于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸溴己新的制备方法，以克服现有技术中存在的缺陷。

本发明所提供的盐酸溴己新的制备方法，包括如下步骤：

在甲酸存在的条件下，3,5-二溴-2-氨基苯甲醛与N-甲基环己胺进行还原胺化反应，然后加入盐酸进行成盐反应，得到盐酸溴己新粗品，经精制即得；

本发明制备方法中，甲酸作为还原剂，在回流状态下向反应体系中滴加所述甲酸。