[发明专利]帕拉米松乙酸酯及帕拉米松的制备方法

说明书

本发明提供了一种帕拉米松乙酸酯及帕拉米松的制备方法，以16‑甲基羟基环氧黄体酮为起始原料，依次经过氟化、溴化、脱溴、碘化和置换反应得到帕拉米松乙酸酯，再经过水解帕拉米松乙酸酯获得帕拉米松。本发明提供的制备工艺路线反应步骤较少，产品的质量、收率均具有明显的竞争力，且不涉及危险化学工艺，绿色清洁，提高了原子经济性；该制备工艺具有广阔的工业应用前景。

技术领域

本发明属于有机合成及药物化学技术领域，具体涉及一种帕拉米松乙酸酯及帕拉米松的制备方法。

背景技术

帕拉米松乙酸酯(PARAMETHASONE ACETATE)，化学名称为21-乙酰氧基-6α-氟-11β,17-二羟基-16α-甲基-1,4-二烯-3,20-二酮，是一种糖皮质激素，由LILLY公司开发，该产品于1961年4月17日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，其商品名称为HALDRONE，主要用于过敏性与炎症性疾病。

帕拉米松(PARAMETHASONE)，化学名称为6α-氟-11β,17,21-三羟基-16α-甲基-1,4-孕二烯-3,20-二酮，主要用于严重的细菌感染和严重的过敏性疾病、各种各种血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、严重皮肤病、器官移植的免疫排斥反应、肿瘤的治疗及对糖皮质激素敏感的眼部炎症等，抗炎活性相当于泼尼松龙的2.5倍，无水钠潴留作用。

传统的帕拉米松乙酸酯的制备方法，是以D jerassi等报道的工艺为参考进行的，具体采用醋酸妊娠双烯醇酮为起始物料、经过11步反应，才能合成获得帕拉米松乙酸酯，其工艺路线如下：

该工艺具体可参照文献Djerassi,C.et al.Steroids.CXXXVI.Synthesis of aNew Class of Potent Cortical Hormones 6a-Fluoro-6a,9 a-Difluoro-16a-methylprednisolone and Related Steroids.:J.Am.Chem.Soc.(JACSAT)82,2318(1960)的内容。

现有技术采用醋酸妊娠双烯醇酮为起始物料，该材料提取自植物黄姜，而黄姜产量受天气影响很大，国内的黄姜产量不够稳定，原料价格也经常大幅变动，不利于控制生产成本。

此外现有工艺的路线较长，副产物较多，对原料的利用率不高，最终产品的收率比较低。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种帕拉米松乙酸酯及帕拉米松的制备方法。

一方面，本发明提供一种帕拉米松乙酸酯的制备方法，采用如下技术方案：

以下式所示的化合物I为原料，化合物I为16-甲基羟基环氧黄体酮，依次经过氟化、溴化、脱溴、碘化和置换反应得到化合物VI，化合物VI为帕拉米松乙酸酯，反应式如下：

其中，反应步骤如下：

S1氟化反应：

在氮气保护下，取1质量份数的化合物I加入5体积份数的第一有机溶剂中，加入苯甲酰氯在40-85℃条件下反应2-8小时后，再加入0.5-2体积份数的甲醇反应，继续降温至-20-0℃，加入1-5体积份数的乙腈、0.2-2体积份数的水后，加入选择性氟反应至原料反应完全，在盐水体系中结晶、过滤、干燥后得到化合物II；

S2溴化反应：

取1质量份数的化合物II溶于1-10体积份数丙酮溶剂中，滴加氢溴酸至反应完全，将产物洗出，过滤、干燥后得化合物III；

S3脱溴反应：