[发明专利]硼酸衍生物及其治疗用途

说明书

本文公开了抗微生物化合物、多晶型、组合物、药物组合物、其使用和制备方法。一些实施方案涉及硼酸衍生物及其作为治疗剂的用途，例如，β‑内酰胺酶抑制剂(BLI)。本文公开的硼酸衍生物可以与各种抗生素结合使用以治疗耐药菌。

关于联邦资助RD的声明

本发明是在美国政府支持下根据卫生和人类服务部合同号HHSO100201600026C进行的。美国政府享有本发明的某些权利。

背景

技术领域

本申请涉及化学和药物领域。更具体地，本申请涉及硼酸抗微生物化合物、组合物、其制备以及其作为治疗试剂的用途。

相关技术描述

在过去的半世纪中，抗生素是治疗传染性疾病的有效工具。从开发抗生素治疗至二十世纪八十年代末，在发达国家中几乎完全控制了细菌感染。然而，由于抗生素使用的压力，多重抗性机制已变得普遍并且威胁到抗菌治疗的临床效用。抗生素抗性菌株的增加在主要医院和护理中心已是特别普遍。抗性菌株增加的后果包括更高的发病率和死亡率、更长的患者住院治疗和治疗费用的增加。

多种细菌已进化出β-内酰胺去活性酶，即对抗多种β-内酰胺抗生素的功效的β-内酰胺酶。基于β-内酰胺酶的氨基酸序列可以将其分成4类，即，Ambler类A、B、C和D。在A、C和D类中的酶包括活性位点丝氨酸β-内酰胺酶，并且较低频率遇到的B类酶是Zn-依赖性的。这些酶催化β-内酰胺抗生素的化学降解，使其失去活性。一些β-内酰胺酶可以在多种细菌菌株和物种之内和之间转移。细菌抗性的快速扩散和多重抗性菌株的进化严重限制了β-内酰胺治疗选择的可用性。

D类β-内酰胺酶表达细菌菌株，例如鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的增加成为了新出现的多重耐药性威胁。鲍氏不动杆菌菌株表达A、C和D类β-内酰胺酶。D类β-内酰胺酶，例如OXA家族对破坏碳青霉烯型的β-内酰胺抗生素(例如，亚胺培南，Merck's的活性碳青霉烯组分)尤其有效(Montefour,K.等人,Crit.Care Nurse 2008,28,15；Perez,F.等人,Expert Rev.Anti Infect.Ther.2008,6,269；Bou,G.；Martinez-Beltran,J.,Antimicrob.Agents Chemother.2000,40,428.2006,50,2280；Bou,G.等人,J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,44,1556)。这对将该类药物有效用于治疗和预防细菌感染施加了紧迫威胁。事实上，分类的基于丝氨酸的β-内酰胺酶的数量已从二十世纪七十年代的少于10种激增至超过300种变体。这些问题促进了五“代”头孢菌素类的开发。当最初投放到临床实践时，广谱头孢菌素类抵抗了通过普遍的A类β-内酰胺酶、TEM-1和SHV-1的水解。然而，由于TEM-1和SHV-1中单个氨基酸取代的进化而产生的抗性菌株的发展导致出现了广谱β-内酰胺酶(ESBL)表型。

近来进化出新型的β-内酰胺酶，其使碳青霉烯类抗微生物剂(包括亚胺培南、比阿培南、多利培南、美罗培南和厄他培南以及其他β-内酰胺抗生素)水解。这些碳青霉烯酶属于分子A、B和D类。KPC型的A类碳青霉烯酶主要在肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)中，但现在也在其他肠杆菌(Enterobacteriaceae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和鲍氏不动杆菌中有报导。1996年在北卡罗来纳州首次描述了KPC碳青霉烯酶，但从此以后在美国广泛传播。尤其是在纽约市地区域已成为问题，在该区域已报导了若干在主要医院内的扩散和患者发病率的报告。近来还在法国、希腊、瑞典、英国报导了这些酶，并且近来报导了在德国爆发。用碳青霉烯类治疗抗性菌株可能产生不良预后。