[发明专利]一种齐墩果烷型三萜酸与其组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种齐墩果烷型三萜酸与其组合物及其制备方法和应用，本发明中所述齐墩果烷型三萜酸是从篦齿虎耳草（拉丁名：Saxifraga.umbellulata var.pectinata）的具有保肝作用的有效部位‑石油醚萃取部位（SU‑PE）中分离制备出的虎耳草酸（Saxifragic acid），其具有如下结构式I所示的结构。齐墩果烷型三萜酸对肝细胞具有保护作用且对胆汁酸代谢过程中相关蛋白受体具有显著的调控作用。本发明可进一步制备成预防/治疗消化系统中胆汁酸代谢紊乱相关疾病如胆汁淤积、胆汁淤积型肝炎、原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝病以及相关癌症等的药物。Saxifragic acid。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体是涉及一种齐墩果烷型三帖酸与其组合物，以及从篦齿虎耳草中提取分离制备上述齐墩果烷型三帖酸与其组合物的制备方法，以及其在预防/治疗消化系统中胆汁酸代谢紊乱相关疾病中的应用，如胆汁淤积性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、非酒精性脂肪性肝病以及相关的癌症如肝癌、胆管癌、肝胆管癌、结肠癌及胃腺癌等。

背景技术

我国是一个“肝病大国”，如病毒性肝病、酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病包括原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎等，各种肝胆疾病可进一步恶化导致纤维化、肝胆硬化甚至癌症，如肝癌、胆管癌、胃腺癌和结肠癌等。流行病学显示，我国由于肝炎和肝硬化的患者众多，致使肝癌在我国的发病率和病死率均高于世界平均水平，全世界50%以上的原发性肝癌发生在我国，每年约23万人死于肝癌，位列我国癌症病死率第二位。治疗上述疾病的保肝利胆药物很多，如基础代谢类药物、肝细胞膜保护剂、解毒护肝药、降酶药、利胆退黄药、非特异性抗炎药等，但依然缺乏特效药物。肝胆炎症及诱发疾病的发病机制十分复杂，其发生、发展、转移和复是多基因参与、多因素影响。多阶段发展的复杂网络调控，与多种基因的突变、多个细胞信号传导通路的异常密切相关。核受体尤其是异二聚体型核受体是调控复杂基因网络的细胞转录因子。目前在肝胆炎症及消化系统癌症尤其是肝癌治疗药物研究方面已成为重要的靶标研究热点。FXR作为胆汁酸的异二聚体型核受体，在胆固醇代谢、胆酸代谢、脂代谢、糖代谢、肝脏的正常生理功能和肝脏保护中发挥着重要的作用。FXR在肝脏或肠中被激活或抑制后后，可激活或抑制体内FXR信号通路中相关受体，从而影响体内胆汁酸的合成，分泌，摄入，排泄等环节，从而调节胆汁酸的代谢，维持体内胆汁酸稳态，对肝脏起到保护作用。大量的药理学研究表明FXR激动剂对于肝脏相关疾病有着很好的治疗作用，如胆汁淤积、胆石症、肝脏损伤和手术切除后的再生、非酒精性脂肪肝（NAFLD)和肝硬化。FXR激动剂奥贝胆酸（Ocaliva，OCA）已于2016年通过FDA认证用于治疗原发性胆汁性肝硬化，而且已继续进行开展用于治疗非酒精性脂肪肝的临床试验。有报道称慢性炎症和胆汁淤积可能是肝癌、胆管癌等恶性肿瘤形成的两大环节。FXR在肿瘤细胞中表达程度的差异可能是影响血清总胆汁酸浓度的重要原因，进而在不同侵袭性肝癌中调节胆汁酸代谢而发挥作用。激活FXR可抑制白细胞介素-6（IL-6）、诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）、核因子-κB（NF-κB）、环氧化酶-2（COX-2）等多种炎症因子的表达，而这些都是促癌生长的重要因素。在肝癌中，活化FXR可降低NF-κB 的活性，调控相关抑癌基因的表达，抑制肝癌细胞增殖，促进肝癌细胞凋亡; 结肠癌中，缺失FXR提高慢性结肠炎小鼠模型的癌变率，激活FXR 还可降低该模型小鼠肠道上皮的增生及炎症，FXR的缺失会增加肠异型增生的发生率并起到促癌作用，活化FXR 对结肠肿瘤细胞的生长有抑制作用。新近发现，喂食了牛黄胆酸钠的小鼠表现出回肠SHP的高表达，以及FGF15和IBABP等其他FXR依赖基因；胆管上皮癌的发生与胆管慢性炎症和胆汁淤积这两大危险因子密切相关，胆管上皮癌的易感性可部分归结于单元型ATP8B1( FIC1)，而在患癌病人中，V444A的表达有着相同的趋势，有可能在基因层面上，FXR可通过影响ABCB11 ( BSEP ) 和ATP8B1 ( FIC1) 而参与肿瘤的发生与发展；胃十二指肠之间的胆汁反流不仅造成炎症，还是胃食管癌的危险因子。FXR可增加胃上皮细胞对炎症介导损害的抵抗力，并且也由此对胃癌起到一定抑制作用，核受体在肿瘤不同阶段表达不同，FXR 可以将Barret's 食管癌中没有恶性增生的情况从腺癌和恶性增生中区分出来，在PXR 的配合下，还可将高度恶化增生从低度恶化增生和没有恶化增生这两种情况中区分出来。