[发明专利]一种含苯并噻吩嘧啶衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了一种含苯并噻吩嘧啶衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。其化学结构式如下：本发明设计并合成了13个新结构的嘧啶衍生物，本发明设计合成的化合物对人正常细胞株均表现出较小的细胞毒性，并且优于阳性对照药物奥希替尼，且具有很好的体内抗肿瘤活性，其体内抑瘤率TGI值为90.24％。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种含苯并噻吩嘧啶衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是当今世界危及人类生命健康最常见、最严重的疾病。近年来，通过科学家们的不懈努力,已有许多治疗肿瘤的药物上市，这些药物在很大程度上改善了肿瘤病人的生存质量，使肿瘤治疗取得很大的进步。但传统的化疗药物仍存在疗效差、毒副作用强、易产生耐药性等缺陷。因此，寻找或发现高效、低毒、抗耐药的靶向抗肿瘤药物成为目前医学研究的重要课题。蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinases，PTK)是信号传递过程中的重要因子，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，从而传递信号，在细胞增殖、分化、迁移和凋亡中起重要作用。酪氨酸激酶的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，还与肿瘤的侵袭与转移、肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。

发明内容

针对现有技术中的上述不足，本发明提供一种含苯并噻吩嘧啶衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，制备得到的含苯并噻吩嘧啶衍生物具有优异的体内抗肿瘤活性，体内抑瘤率TGI值为90.24％。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种含苯并噻吩嘧啶衍生物，其化学结构式如下：

其中，R¹为H或F；R²为仲胺、硫醇、烷基哌嗪或哌啶。

进一步地，R²为

进一步地，R¹为H，R²为

进一步地，R¹为F，R²为

上述含苯并噻吩嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)苯并噻吩-3-硼酸和(2,4-二氯嘧啶)-2b(2,4-二氯-6-氟嘧啶)经铃木反应；

(2)在酸性条件下使4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺与步骤(1)所得产物发生芳香亲核反应；

(3)在碱性条件下使步骤(2)所得产物与R²H或其盐酸盐反应；

(4)将步骤(3)所得产物与氯化铵和还原剂混合溶解，反应结束后再经硝基还原和酰化反应制备得到该含苯并噻吩嘧啶衍生物。

反应流程如下：

进一步地，步骤(2)中芳香亲核反应的具体过程为：将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺和步骤(1)所得产物溶解，并升温至80～100℃过夜即可。

进一步地，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的用量为1～1.5eq。

进一步地，步骤(3)中所述R²为仲胺时：将步骤(2)所得产物溶解，然后加入R²H或其盐酸盐以及DIPEA，于80～90℃反应10～15h。

进一步地，步骤(3)中所述R²为硫醇或醇时：将R²H溶解，于0℃添加NaH，搅拌10～20min后，加入步骤(2)所得产物，搅拌使反应液升温至室温，然后反应过夜即可。

上述含苯并噻吩嘧啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。