[发明专利]一种全反式替普瑞酮的制备方法

说明书

本发明提出了一种全反式替普瑞酮的合成方法，其是通过特定原料的选择，并结合合适的催化剂，先制备得到香叶基香叶溴，然后将其与丙酮、二异丙基氨基锂在碘化亚铜存在下反应合成得到全反式替普瑞酮，该方法工艺收率高，纯度高，为全反式替普瑞酮的合成提供了一种新的思路。

技术领域

本发明涉及替普瑞酮的制备，更具体的涉及一种利用化学合成全反式替普瑞酮的方法。

背景技术

全反式替普瑞酮是6,10,14,18-四甲基-5E,9E,13E,17-十九碳四烯-2-酮，为无色至淡黄色油状液体。

目前国内上市的替普瑞酮为顺反混合物,其中起治疗作用的仅为全反式替普瑞酮，作为治疗胃溃疡的新型胃粘膜保护剂具有独特的理化特性和良好的抗溃疡机制，它可增加胃粘液分泌，维持胃粘膜屏障结构和功能的完整性，促进胃粘膜内源性前列腺素合成，有效地增加胃粘膜血流，故能明显提高胃溃疡的愈合率，且对慢性胃炎和非甾体抗炎药引起的胃粘膜损伤均有较好的治疗效果。

专利CN102627539B报道了全反式替普瑞酮的合成方法，通过香叶基芳樟醇和乙酰乙酸乙酯通过carroll重排得到混合的替普瑞酮，再通过超低温析晶纯化得到全反式替普瑞酮,此方法先得到混合替普瑞酮再纯化，顺式体含40％，纯化后总收率35％左右，收率较低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种全反式替普瑞酮的合成方法，总收率可达75％以上，相对于现有技术的全反式替普瑞酮的合成方法，工艺收率高，耗能低，更适合工业化生产，成本明显降低。

本发明所述的一种全反式替普瑞酮的制备方法，其是采用香叶基香叶醇经溴代反应得到香叶基香叶溴，然后再与丙酮、二异丙基氨基锂在碘化亚铜存在下反应合成得到全反式替普瑞酮。反应方程式如下：

上述所述的制备方法，优选方案可以采用下述步骤：

1)合成香叶基香叶溴

将香叶基香叶醇、吡啶、甲基叔丁基醚混合，氮气保护降温至-10～0℃，滴加三溴化磷，滴毕，升至室温反应1～5h，抽滤得液体有机相，后处理，得香叶基香叶溴；

2)合成替普瑞酮

将香叶基香叶溴、丙酮、碘化亚铜搅拌溶解，降温至-15～-5℃，滴加二异丙基氨基锂(LDA)，控温0℃以下，滴毕升至室温反应8-15h，后处理得粗品，粗品精馏得成品。

本发明中步骤1)所述香叶基香叶醇、吡啶、三溴化磷摩尔比为1:0.5～1.0:1.0～1.5。甲基叔丁基醚为溶剂。本发明中所述香叶基香叶溴稳定性不好，需低温保存，最好能够现行制备为佳，其制备方法也有多种，本发明基于三溴化磷的方法，当然也可参考一些已知的文献制备得到。

本发明中步骤2)所述香叶基香叶溴、碘化亚铜、二异丙基氨基锂摩尔比为1:0.9～1.1:1.1～1.3，丙酮作为反应物也是溶剂，其质量用量可为香叶基香叶溴的5-10倍量。

本发明提出了一种全反式替普瑞酮的合成思路方法，其是通过特定原料的选择，并结合合适的催化剂碘化亚铜，先制备得到香叶基香叶溴，然后将其与丙酮、二异丙基氨基锂在适合的催化剂碘化亚铜存在下反应合成得到全反式替普瑞酮，该方法工艺总收率高(75％以上)，纯度高(100％)。

附图说明

图1是实施例2全反式替普瑞酮的核磁共振氢谱图；

图2是实施例2全反式替普瑞酮的质谱图。

图3是实施例2全反式替普瑞酮粗品气相图谱.

图4是市售制剂替普瑞酮的气相谱图(顺反比例为顺式：反式＝2:3)。

图5是实施例2全反式替普瑞酮粗品和市售制剂替普瑞酮混合物气相图谱。