[发明专利]一种载二乙基二硫代氨基甲酸前药的铜或锌载体及制备和应用

说明书

本发明属于药物制剂和前药化合物领域，具体涉及一种载二乙基二硫代氨基甲酸前药的金属‑光敏剂配位递药系统和制备方法，以及该递药系统在实体瘤中的成像、诊断和治疗应用。本发明的递药系统由外层的高分子亲水二乙基二硫代氨基甲酸前药修饰在金属‑光敏剂配位载体的表面制得，经体内外药效实验证明，具有实体瘤增强的化疗和光动力联合疗效和成像、诊断功能。

技术领域

本发明属于药物制剂和前药化合物领域，具体涉及一种载二乙基二硫代氨基甲酸前药的金属-光敏剂配位递药载体的制备方法，以及该递药系统在实体瘤中的成像、诊断和治疗应用。

背景技术

严峻的肿瘤发病形势对抗癌药物的研发提出了急迫的需求，但是一款新型抗癌药物从实验室研究到上市耗时长，经济成本巨大，失败风险高。从效率和经济成本来看，从已经获批的药物中寻找具有抗癌潜力的药物，由于这类药物制备工艺成熟、临床安全性数据充分，是极具潜力的策略。

戒酒药双硫仑是美国FDA批准的第一款用于酒精成瘾戒断的药物，距今在临床上已经有 60多年的应用历史，有丰富的临床安全性数据积累。二乙基二硫代氨基甲酸是戒酒药物双硫仑的体内代谢产物，其和二价铜或锌离子能络合形成具有强大抗肿瘤活性的铜络合物或锌络合物。上述络合物具有强大且广谱的抗癌效果，其抗癌活性大大强于双硫仑。但由于人体肿瘤部位的铜/锌元素浓度太低，直接递药双硫仑难以在肿瘤部位形成足量的铜或锌络合物发挥理想的抗肿瘤治疗效果。

因此，在现有公开技术中，有报道提出分开给予含铜或锌元素化合物和双硫仑的递药策略，这一方法不仅容易导致金属离子在正常组织的蓄积，导致金属毒性，并且由于铜或锌元素化合物与双硫仑的药动学差异，二者难以同步到达肿瘤组织形成足量的铜或锌络合物。也有报道提出二乙基二硫代氨基甲酸和铜或锌混合共递送，这一递送策略容易在制备和递送过程中形成毒性络合物，造成全身毒副作用。在现有已公开的技术中，尚未有能实现二乙基二硫代氨基甲酸类药物和铜或锌离子在递药载体制备及血液循环中不形成络合物，而在肿瘤组织中特异性生长抗肿瘤络合物的报导。

光动力疗法(PDT)作为一种全身毒性小，时空高度可控的肿瘤治疗策略近年来受到了广泛的关注。PDT疗法主要由三个关键要素：光敏剂、光、氧气组成。被光激活的光敏剂将其激发态的能量传递给周围环境中的氧气从而产生活性氧和发出特定波长荧光。ROS能够作用于细胞内的关键生物分子如磷脂层、蛋白质和核酸，将其氧化直接杀死肿瘤细胞或者通过诱导损坏肿瘤的脉管系统间接导致肿瘤细胞死亡。由于光敏剂仅能够被特定波长的光激活产生毒性，因此PDT可以选择性杀伤恶性肿瘤而不损害健康的其他组织。同时光敏剂的荧光可以用于肿瘤成像和疾病诊断。但是基于PDT疗法的光敏剂处于实时开启状态，患者注射光敏剂后要进行避光处理，以减少对正常组织的暗毒性。因此，开发一种在正常组织中处于“关闭”状态，而在肿瘤组织中经特异性触发后呈现“开启”状态的可激活型光敏剂也是目前面临的技术难题之一。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种载二乙基二硫代氨基甲酸前药的金属-光敏剂配位递药系统，利用光敏剂分子和金属离子进行配位形成多孔金属有机骨架载体，并进一步将二乙基二硫代氨基甲酸前药共价修饰到高分子亲水长链上，与上述金属有机骨架载体进行组装，实现二乙基二硫代氨基甲酸类药物和金属-光敏剂载体的共递送。该递药载体能在肿瘤部位特异性释放二乙基二硫代氨基甲酸，形成强毒性的金属络合物，并同步触发光敏剂释放，实现肿瘤化疗-光动力协同治疗作用以及成像、诊断功能。

本发明的目的在于克服现有技术的两大缺陷，一是如何使二乙基二硫代氨基甲酸药物与铜离子或锌离子的在制备及血循环中稳定，而在共递送到达肿瘤部位后特异性形成抗肿瘤铜或锌离子络合物的问题。二是如何使光敏剂在正常组织中处于“关闭”状态，而在肿瘤组织中经特异性触发后荧光及光动力活性恢复“开启”状态的问题。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：