[发明专利]一种顺式构型的2,2-二氟-4-苯基丁-3-烯酸乙酯类化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种顺式构型的2,2‑二氟‑4‑苯基丁‑3‑烯酸乙酯类化合物及其制备方法，本发明结构式为：其中：Rsubgt;1/subgt;为甲基或乙基，X为O或NH；使用苯乙炔衍生物和二氟溴乙酸乙酯衍生物以1:1～1:5的摩尔比混合，加入丙酮、0.5～2倍当量的Ksubgt;2/subgt;COsubgt;3/subgt;和0.5～2倍当量1,4‑二氢‑2,6‑二甲基‑3,5吡啶二甲酸二乙酯，在18～45W蓝光LED灯照射下反应18～30h，置换氮气，在20‑30℃下搅拌至原料消失；反应结束后，用乙酸乙酯萃取产物后，使用饱和食盐水洗涤，干燥后去除溶剂，得粗产物；粗产物经用柱层析分离提纯，得到本发明化合物。本发明在不使用任何光催化剂的前提下，制备化合物，发生反应，原料简单易得、操作简单，条件温和，反应环保，产率可调，化合物在有机合成、药物化学中具有潜在的应用价值。

技术领域

本发明涉及一种顺式烯烃类化合物及其合成方法，应用于有机合成、药物化学技术领域。

背景技术

作为常见的结构，顺式烯烃因其相较于反式烯烃的热力学不稳定性而在合成上具有挑战性。在有机氟化学领域，向有机分子中引入偕二氟亚甲基也已成为近期研究的热点，而到目前为止，获取这些特定骨架的方法还局限于在一定条件下，过渡金属参与发生的氢化反应和交叉偶联反应。本质上，所有这些策略都依赖于动力学控制和使用特定的催化剂。另一方面，各种利用光催化的氧化还原反应在过去的20年里已经成为一种绿色、高效的方法，在碳碳键偶联中做出了许多贡献。而本专利旨在利用更加绿色、高效的光催化完成此反应

以BrCF₂CO₂Et为氟源，在室温下1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5吡啶二甲酸二乙酯(Hantzsch ester)与蓝光LED(465nm)共同作用，将末端芳基炔烃还原为顺式烯烃的偕二氟亚甲基化反应。这一过程提供了一种高效的合成方法，合成了顺式构型的2,2-二氟-4-苯基丁-3-烯酸乙酯，并有着良好的产率和Z/E比。

近年来，已有不少光催化在偕二氟亚甲基化中的应用方法，相关的合成方法主要有以下几种：

2007年，Barigelletti课题组报道了未活化烯烃和苯乙烯中C(sp²)的二氟烷基化反应，利用金属铱催化剂和可见光作用形成偕二氟亚甲基自由基，最终生成相应的产物，可以发现底物拓展中，含有芳基的共轭结构中并不能使得双键反应，而脂肪族底物则会将双键氧化，产率良好，为光催化在偕二氟亚甲基化中的应用提供了良好的例子(L.Flamigni,A.Barbieri,C.Sabatini,B.Ventura,F.Barigelletti,Top.Curr.Chem.2007,281,143.)。

2014年，Cho课题组报道了利用二氟溴乙酸乙酯这种简单易得的偕二氟亚甲基化试剂作为氟源，用于未活化烯烃的二氟烷基化反应。碱和溶剂的选择对于指导二氟烷基化烷烃和烯烃的化学选择性合成至关重要。该反应通过光催化剂和碱的作用，反应在室温下即可取得良好的产率。实现了一种利用不同的碱从而生成完全还原的烷烃产物和非还原状态的烯烃产物，此方法十分有利于选择性还原有机分子中的烯烃，产率从良好至优秀(C.Yu,N.Iqbal,S.Park,E.J.Cho,Chem.Commun.2014,50,12884.)。

2016年，Liu课题组报道了一种用碘二氟乙酸乙酯烷基化试剂对不饱和羧酸进行脱羧偕二氟亚甲基化的反应方法，此方法采用了双催化体系，即光催化与铜催化的融合，成功实现了对不饱和羧酸进行脱羧功能化，并且反应条件温和，底物适应性良好，立体选择性效果以反式产物居多(H.-R.Zhang,D.-Q.Chen,Y.-P.Han,Y.-F.Qiu,D.-P.Jin,X.-Y.Liu,Chem.Commun.2016,52,11827.)。