[发明专利]具有抗肿瘤活性的茶碱乙酸衍生物及其制备方法

说明书

一种具有抗肿瘤活性的茶碱乙酸衍生物及其制备方法。所述茶碱乙酸衍生物具有式(J)所示结构式。其制备包括以下步骤：(1)以茶碱乙酸为原料，在缩合试剂作用下与3‑胺基苯乙炔发生缩合反应得到N‑3‑炔基苯基‑茶碱乙酰胺；(2)N‑3‑炔基苯基‑茶碱乙酰胺与不同取代基团的叠氮类化合物反应得到目标化合物。该类茶碱乙酸衍生物对多种肿瘤细胞都具有良好的抑制作用。该类衍生物制备方法简单原料易得，对抗肿瘤活性化合物发现具有重要意义。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物制备技术领域。具体涉及一种具有抗肿瘤活性的茶碱乙酸衍生物及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤严重危害人类健康，世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的全球最新癌症数据显示，2020年全球新发癌症共计1929万例，死亡996万例。几乎每5人中就有1人在一生中会罹患癌症，而每8名男性、每11名女性中即有1人因癌症而死亡。肿瘤治疗是一个世界性的难题,目前治疗手段主要以外科手术、化疗和放疗为主。化疗是肿瘤治疗最广泛使用的方法,但具有不良反应大、易产生耐药性等缺点,因此设计一种安全、有效、副作用小的肿瘤药物具有很好的应用前景。

茶碱衍生物因其生物效应而被广泛研究。它们代表了一类重要的治疗药物，具有多种生物活性，如抗肿瘤活性、抗微生物、抗炎、中枢神经系统兴奋剂、腺苷受体拮抗、磷酸二酯酶(PDE)抑制、平喘镇咳、免疫调节和降血糖活性。此外，对改善窒息新生儿肾功能和慢性支气管、慢性阻塞性肺疾病也有显著的治疗作用。

茶碱与卡氮芥或环磷酰胺合并用药，通过提高环磷腺苷可产生协同的抗肿瘤作用。茶碱和咖啡因可以增强阿霉素对肿瘤细胞的毒性。当茶碱与吉西他滨或顺铂联合使用时，发现茶碱在多种人类癌细胞系和恶性转化的颗粒细胞系中诱导细胞程序性死亡。已发现茶碱促凋亡作用的机制包括降低细胞内抗凋亡介质Bcl-2的水平，或者作为有效的醛脱氢酶1家族成员A1(ALDH1A1)蛋白抑制剂来抑制多种恶性肿瘤和癌症干细胞增值。茶碱衍生物二羟丙茶碱联合吗啡对肺癌呼吸困难患者进行联合治疗，可以有效改善患者的呼吸困难程度，提高治疗效果，是常用的临床呼吸困难缓解药物。其机理是茶碱类平喘药物可对磷酸二酯酶(PDEs)进行抑制，CAMP的分解会随之降低，气管平滑肌得到松弛后，会对气管黏膜出血情况进行适当的缓解。此外，采用多索茶碱治疗肺癌呼吸困难是一种有效、安全的方法，可显著改善患者肺功能，减轻临床症状，降低不良反应发生率，有较好临床推广价值。

1,2,3-三氮唑作为一种重要的氮杂环结构单元，在药物设计和合成中发挥了重要作用。带有1,2,3-三氮唑单元的化合物对癌症、炎症和微生物，通常显示出良好的抑制活性。此外，三氮唑环可以通过铜催化叠氮化物和炔烃进行环加成反应很容易地构建，降低了合成难度，从而进一步提升了应用潜力。一些含1,2,3-三氮唑的化合物被广泛设计，其中头孢曲嗪和羧胺三唑已经用于临床或正在进行癌症治疗的临床评估，他唑巴坦也用于抗微生物。总之，1,2,3-三氮唑可以通过不同的接头与其他抗癌药效团杂合，或者是充当连接两个抗癌药效团的连接子，使设计的新化合物具有更好的抗肿瘤活性。

因此，基于茶碱的多种功能及其强有吸引力的结构支架，结合1,2,3-三氮唑的优点，我们实验室和济南爱思医药科技有限公司合作设计出一系列茶碱衍生物，在抗肿瘤活性方面具有良好的研究前景。

发明内容

本发明的目的是发现一种茶碱乙酸衍生物，并将其应用于抗肿瘤活性研究。本发明提供一种具有抗肿瘤活性的茶碱乙酸衍生物及其制备方法，通过改变1,2,3-三氮唑上面的取代基，使其在针对多种肿瘤中表现出优良的抑制作用。

本发明的技术方案是：

一种茶碱乙酸衍生物J，其结构式为：

式中：R为苯基化合物，叔丁基，吡啶类化合物，噻吩类化合物等芳基或含氮杂环或含硫杂环化合物。

本发明所述的茶碱乙酸衍生物的制备方法，其特征在于化合物J的具体制备过程包括以下步骤：