[发明专利]4’-N-demethyl-vicenistatin及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了4’‑N‑demethyl‑vicenistatin及其制备方法和应用，属于天然产物技术领域。本发明从S.parvus SCSIO Mla‑L010的N‑甲基转移酶失活突变株SCSIO Mla‑L010/ΔvicG分离得到N‑脱甲基vicenistatin衍生物4’‑N‑demethyl‑vicenistatin，试验结果表明，4’‑N‑demethyl‑vicenistatin对多种真菌和细菌具有显著的抑制活性，显示出其在抗感染药物开发中的重要价值，其中4’‑N‑demethyl‑vicenistatin对真菌白色念珠菌的抗菌活性比vicenistatin强2‑4倍，显示出该结构衍生物具有更好的成药潜力。此外，4’‑N‑demethyl‑vicenistatin还对多种癌细胞显示出较强的细胞毒活性，具有开发成为抗肿瘤药物的潜力。

技术领域：

本发明属于天然产物技术领域，具体涉及4’-N-demethyl-vicenistatin及其制法和用途。

背景技术：

广谱、高效、低毒性的抗生素一直被认为是20世纪人类最伟大的发明之一。作为抗生素的主要生产菌，放线菌生产的许多次级代谢产物被开发利用为医疗卫生上有临床应用价值的抗菌药物，例如应用于临床抗感染的抗生素红霉素(erythromycin)、万古霉素(vancomycin)、达托霉素(daptomycin)等。但是由于全球广泛存在的抗生素滥用、误用现象，抗生素耐药性的出现愈发频繁，病源微生物能轻而易举地从环境中获得耐药性基因，并导致临床上使用的抗生素对致病菌的有效性大大降低。因此，抗生素耐药性问题已成为临床抗感染药物治疗的严峻挑战，临床上现行有效的抗生素将不足以应对具有广谱耐药性的致病性“超级细菌”，研发具有新颖抗菌机制的抗生素药物成为解决目前细菌耐药性困境的重要手段。

肿瘤是严重威胁人类生命、影响人类健康的重大疾病，根据世界卫生组织的报告，全球肿瘤的发病率和死亡率呈快速增长的趋势。化疗是肿瘤治疗的重要手段，各种化疗药物在肿瘤治疗过程中被广泛使用，然而肿瘤细胞对化疗药物产生多药耐药性、化疗药物的毒副作用以及部分患者对化疗药物的不敏感性是导致化疗失败的主要原因。因此，在肿瘤治疗领域，对于新机理、新靶点的创新药物有着迫切而巨大的需求。

Vicenistatin是一种大环内酰胺类抗生素，其结构如式a所示，最早由Shindo等人在1993年从放线菌Streptomyces halstedii HC34中分离获得。从结构上分析，vicenistatin由一个特殊的氨基糖vicenisamine及大环内酰胺母核vicenilactam组成。对vicenistatin的生物活性研究发现，该化合物在体外条件下对人血癌细胞株HL-60(IC50＝0.12μg/mL)和人结肠癌细胞株COLO205(IC50＝0.19μg/mL)具有显著的细胞毒活性，并在植入人结肠癌细胞株Co-3的裸鼠模型中测得vicenistatin具有显著的体内抗肿瘤活性。因此，大环内酰胺类天然产物vicenistatin是一类具有成药潜力的先导化合物，该化合物的成药性值得深入研究。

近年来微生物来源药物的研发逐渐变得困难，以土壤放线菌为主的陆生微生物资源经历了近80年的长时期、高强度、大范围的筛选，导致菌株和次级代谢产物重复发现几率大大增加。因此，以“老药新用”策略为指导，扩宽现行有效的临床药物的治疗用途并充分挖掘已知先导化合物的成药潜力，可满足抗菌和抗肿瘤新药研发中对新机理和新靶点药物的迫切需求。另一方面，通过对原研药的结构进行理性改造和修饰，往往可以获得疗效更好的派生药，而对已知先导化合物的结构进行改造获得结构衍生物，是开发具有良好药理作用的候选药物的重要手段。因此，先导化合物vicenistatin生物活性评价及结构衍生化研究对抗感染、抗肿瘤新药开发具有重要的意义。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供一种具有抗感染、抗肿瘤活性的N-脱甲基vicenistatin衍生物4’-N-demethyl-vicenistatin，所述的4’-N-demethyl-vicenistatin，其结构如式(Ⅰ)：