[发明专利]1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸烷基酯的合成

说明书

本发明提供了奥格列汀中间体的制备方法，包括，将原料A 2‑(2,5‑二氟苯基)‑2‑氧代乙基氨基甲酸烷基酯，与原料B烷基磺酸炔丙酯反应，得到产物C1‑(2,5‑二氟苯基)‑1‑氧代戊‑4‑炔‑2‑基氨基甲酸烷基酯。本发明独辟蹊径，选特定的奥格列汀中间体作为攻关方向，提供了一种高效的工艺，一步反应收率可高达96％。

技术领域

本发明涉及一种奥格列汀中间体的制备方法。

背景技术

奥格列汀是一种新型二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制剂，可用于治疗2型糖尿病、肥胖和高血压。

自Merck公开该药品以来，经全面检索，全球已有数十族专利披露了其合成工艺，有的需要许多合成步骤、使用相当昂贵的起始材料例如2,5-二氟苯甲醛或2-溴-1,4-二氟苯、制备Weinreb酰胺和使用羰基二咪唑(CDI)。有的反应特别耗时。

CN105392772B公开了多种奥格列汀中间体及其进一步合成下游产物的工艺，但部分工艺存在收率不高等问题。

发明内容

本发明独辟蹊径，选特定的奥格列汀中间体作为攻关方向，提供了一种高效的工艺。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种奥格列汀中间体的制备方法，包括，将原料A 2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸烷基酯，与原料B烷基磺酸炔丙酯反应，得到产物C 1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸烷基酯。

任选地，所述原料B为甲磺酸炔丙酯或乙磺酸炔丙酯。

任选地，所述原料A为2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯。

任选地，所述原料A与原料B的摩尔比为1:1.1-1.3，如为1:1.2。

任选地，所述反应在强碱存在下进行，所述强碱可为金属氢化物或醇金属，如为NaH或叔丁醇钾；强碱与原料A的摩尔比可为1.4:1。

任选地，所述反应在有机溶剂中进行，如在非质子极性溶剂中进行，如DMF。

任选地，所述反应的温度为-20℃-50℃，如为-10℃-10℃，优选为0℃左右。

本发明的有益效果为：

本发明选特定的奥格列汀中间体作为攻关方向，克服了一些技术偏见，最终筛选得到一种高效的制备方法，发现路线不仅可用，而且产物后处理简单，纯度好，摩尔收率更可高达96％。

具体实施方式

实施例1：

向2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯(0.1mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)冰冷溶液中，添加NaH(0.14mmol)，溶液在冰浴下留置20分钟；继续向溶液添加乙磺酸炔丙酯(0.11mmol)，冰浴下搅拌混合物2h。加10ml水并用Et₂O(3×5ml)萃取，所得有机相浓缩后，经硅胶层析(洗脱液为环己烷/醚)纯化，得到白色固体产物31.3mg，1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸苄酯的摩尔收率为91％。¹H-NMR(CDCl₃)，δ：

7.55-7.59(m,1H),7.23-7.39(m,6H),7.12-7.18(m,1H),6.03(d,1H),5.28-5.34(m,1H),5.14(s,2H),3.00(dm,1H),2.71(dm,,1H),2.00(t,1H)。

实施例2：