[发明专利]2-芳基-1,3二氢苯并咪唑衍生物在制备治疗慢性肝病的药物中的用途

说明书

本发明提供了一种苯并咪唑衍生物在制备治疗慢性肝病的药物中的用途，所述苯并咪唑衍生物是2‑芳基‑1,3‑二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)。所述的药物包括：治疗上有效剂量的化合物LB2G或者LB2G的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。LB2G具有显著抑制肝脏组织纤维化和炎症进展的作用，且无明显毒副作用，因此可用于制备有效抑制慢性肝病进展的药物，可有效地、靶点清晰地阻断体内关键的促纤维化信号通路，从而抑制慢性肝病进展过程中肝损伤、慢性炎症和肝脏纤维化、延缓或逆转慢性肝病的病程。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种苯并咪唑衍生物在制备治疗慢性肝病药物中的用途，特别是涉及2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)在制备治疗慢性肝病药物中的用途。

背景技术

根据全球流行病统计，全球现有数亿人患有慢性肝病疾病，每年约有200万人死于肝病，其中100万人死于肝硬化或其并发症。慢性肝脏疾病一般经历三个过程：慢性肝损伤；肝纤维化；肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。由于肝纤维化是慢性肝损伤向肝硬化发展的必经过程，在临床治疗上，抗肝纤维化的有效药物还很欠缺，因此筛选新的抗肝纤维化的药物，具有重要意义。

慢性肝病是由持续慢性肝损伤、慢性炎症和进行性纤维化这三个相互关联的过程通过相互促进而形成的。1)慢性(或永久性)肝损伤通常由慢性炎症引起。2)在慢性炎症发生时，星状细胞(HSCs)变得活跃，向肌成纤维细胞转化并大量合成、释放和沉积ECM，最终导致纤维化和硬化。3)肝肌成纤维细胞，与受损肝细胞和炎症细胞释放的细胞因子、趋化因子和其他各种介质，进一步使肝细胞受损。随后，肝细胞损伤加重(甚至死亡)，同时导致纤维化。

正常状态下，肝组织ECM的形成和降解保持动态平衡。在各种致病因子的作用下，ECM形成增多而降解减少，导致纤维化。早期的纤维化是可以逆的，后期有再生结节形成时则不可逆。肝星状细胞是形成纤维化的主要细胞，在肝收到损伤时可被激活、转化和增殖，变成纤维细胞，产生胶原，合成过多。当肝实质性损伤时，肝细胞、内皮细胞、Kupffer细胞及血小板均可通过旁分泌作用激活肝星状细胞。受损肝细胞所产生的脂质过氧化物产物可活化c-myc和NFκB从而激活星状细胞；受损的内皮细胞表达一种能够促进星状细胞激活的剪接变性体细胞性纤维连接蛋白，还可释放PDGF、VEGF、bEGF、TGF-β、IGF和内皮素等，并参与潜在型TGF的激活；Kupffer细胞被激活后可产生许多细胞因子，包括能够活化NFκB的TNFα；而血小板可以释放多种促进有丝分裂、促进纤维化的细胞因子，如PDGF、TGF-β和EGF和IGF等。这些旁分泌因子通过不同的细胞内信号传导通路，活化一系列核转录因子如c-myc、NFκB、Spl、cJun/AP1和STAT-1等。而间质的损伤破坏了血窦内皮下的功能性基底膜，亦可促进星状细胞的表型改变而是其失活。这些因素综合起来，诱导或激发肝脏星状细胞的基因和表型发生变化，获得了一系列新的表型：增值性、收缩性、趋化性、纤维增生、视黄酸类丢失、释放细胞因子等。这种已被激活的星状细胞成为肌成纤维细胞样细胞，它不仅继续受旁分泌途径的调控，而且能够通过自分泌效应维持和扩展其激活状态。其结果是肝脏星状细胞大量增殖、活化，并产生大量细胞外基质，而对细胞外基质的降解相对或绝对不足，最终导致纤维化。

发明内容

本发明的目的在于提供一种苯并咪唑衍生物在制备治疗慢性肝病的药物中的用途。

根据本发明所述的苯并咪唑衍生物在制备治疗慢性肝病的药物中的用途，所述苯并咪唑衍生物是2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)。

根据本发明所述的用途的进一步特征，所述的药物包括：治疗上有效剂量的化合物LB2G，以及药学上可接受的辅料。

根据本发明所述的用途的进一步特征，所述的药物包括：治疗上有效剂量的化合物LB2G的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。

将活性化合物制备成盐可以保留原有的活性同时提高水溶性，这是药物化学领域常规技术。