[发明专利]一种利用微通道反应器合成地瑞那韦中间体的方法

说明书

本发明公开了一种利用微通道反应器合成地瑞那韦中间体的方法。该合成方法包括以下步骤：以1‑苄基‑2，3环氧正丙基‑氨基甲酸叔丁酯为起始原料，经胺化、磺酰化、脱Boc保护基、微通道氢化还原反应生成地瑞那韦中间体4‑氨基‑N‑(2R，3S)‑(3‑氨基‑2‑羟基‑4‑苯基‑丁基)‑N‑异丁基‑苯磺酰胺。本发明具有操作简单、安全环保、易于批量合成、能耗低和纯度高的优点。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种利用微通道反应器合成地瑞那韦中间体的方法，适用于合成艾滋病治疗的药物地瑞那韦中间体4-氨基-N-(2R，3S)-(3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-N-异丁基-苯磺酰胺。

背景技术

地瑞那韦(Darunavir)是美国强生制药公司开发的一种用于治疗艾滋病的药物，地瑞那韦乙醇合物(Darunavir Ethanolate)于2006年首次在美国和加拿大上市。

地瑞那韦是一种新的用于艾滋病治疗的非肽类抗逆转病毒蛋白酶抑制剂，由强生制药冰岛分公司Tibotec首次研发成功，是目前6种蛋白酶抑制剂(沙奎那韦，利托那韦，茚地那韦，萘非那韦，安瑞那韦及ABT378/r)中生物利用度最高的，通过阻断从受感染的宿主细胞表面释放新的、成熟的病毒粒子的形成过程，抑制病毒的蛋白酶而起作用。当长期应用本品时，通常可降低血中的HIV病毒载体，增加CD4细胞的计数，降低感染艾滋病的机会，提高生活质量，延长生命。适用于感染了艾滋病病毒但服用现有抗逆转录病毒药物未见疗效的成年人，该药必须与低剂量的利托那韦或其他抗逆转病毒制剂结合使用,以提高药效。通过对抗急性及慢性受感染的成淋巴细胞以及外周系统血中的淋巴细胞可评价其体外抗病毒活性，其IC50对急性感染细胞是0.012～0.08mmol/L，对慢性感染细胞是0.41mmol/L。口服用药，推荐剂量1次1200mg，1日2次，轻至中度肝功能不良的患者及肾功能不良者应减量。地瑞那韦的不良反应主要为胃肠道反应、潮红、瘙痒及口周麻木感、抑郁、情绪紊乱、味觉紊乱等。中至重度肝功能不良的患者不推荐使用本品。由于本组分中含有磺胺基团，因此对磺胺过敏者及对本品处方中任一组分过敏者禁用。

地瑞那韦乙醇合物(Darunavir Ethanolate)于2006年首次在美国和加拿大上市，商品名为PREZISTA，之后陆续在澳大利亚、日本等多个国家上市。地瑞那韦乙醇合物与Cobicistat的复方PREZCOBIX也于2014年上市。

地瑞那韦的结构式如下：

地瑞那韦中间体4-氨基-N-(2R，3S)-(3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-N-异丁基-苯磺酰胺是合成地瑞那韦的N-1步中间体，再一步反应可得地瑞那韦。在它的合成工艺中，采用的原料是对硝基苯磺酰氯，反应结束后需要对硝基进行还原。

微反应器，即微通道反应器，利用精密加工技术制造的通道当量直径在10到300微米(或者1000微米)之间的微型反应器，微反应器的“微”表示工艺流体的通道在微米级别，而不是指微反应设备的外形尺寸小或产品的产量小。微反应器中可以包含有成百万上千万的微型通道，因此也实现很高的产量。微反应器的微结构最大的缺点是固体物料无法通过微通道，如果反应中有大量固体产生，微通道极易堵塞，导致生产无法连续进行。迄今为止国内外学术界对微反应器已进行了广泛的研究，对它的原理和特性有了较好的认识，且在微反应器的设计、制造、集成和放大等方面都取得了可喜的成绩。但是对它的研究还不够成熟，传统的“三传一反”理论必须进行修正、补充和创新，反应的一些原理还没有探讨清楚，还需要大量的工作。另外在它的制造、催化剂的壁载和系统的自动控制方面还存在许多技术难点，有必要进行微反应系统中表面和界面现象、传递规律、反应特性和放大集成的深人研究。

21世纪由于环境恶化以及能源枯竭等一系列问题，使化学工业面临前所未有的机遇和挑战，由于微反应器表现出的诸多优点，科学界致力于探索新的反应途径使化工生产更加经济和环保。所以我们有必要相信微反应器将在化学工业中发挥出巨大的作用。