[发明专利]稳定的抗体组合物

说明书

本发明提供基于选自半氟化烷烃的液体载体的抗体的新型组合物。使用这些载体提供抗体及其衍生物的改善的稳定性和储存寿命。所述组合物可用于局部给药或肠胃外注射。

本申请是申请号为201480040002.1，申请日为2014年7月23日，申请人为诺瓦利克有限责任公司，发明创造名称为“稳定的抗体组合物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于抗体组合物领域，具体地讲可用作用于治疗或诊断用途的药物制剂的组合物。

背景技术

近年来，基于抗体的治疗因为对多种疾病诸如癌症和自身免疫性疾病的有效治疗方案，结合抗体工程和生产技术的许多新发展而走到前沿。

与抗体制剂和输送相关联的主要挑战之一是维持抗体治疗的稳定性和形式，尤其是对于长期储存和运输而言。抗体，与其它类型的基于蛋白质的治疗相同，容易受到应力条件下物理和化学不稳定性的影响，应力条件诸如来自冻融或运输期间的温度变化、暴露于光、氧气或化学品/溶剂、剪切应力和 pH应力。

它们可经历变性(例如，丧失三级和/或二级结构)或相互作用以形成聚集体。虽然抗体聚集体可以液体和固体状态出现，但其在液体制剂中，尤其是在高浓度抗体下尤其是有问题的。抗体在相对高剂量下通常是治疗有效的。因此在药物制剂中通常期望高抗体浓度，以使剂量体积最小化并使给药更患者友好(例如，皮下注射而不是静脉滴注、减少注射次数)。

实际上，聚集可导致活性抗体治疗失效，从而导致不可靠和无效的给药。更重要的是，聚集还可表现出毒性并触发不可取或严重的免疫反应。导致阻碍流动的大颗粒沉积的聚集对于任一种胃肠外应用均是不可取的。

经由化学途径(诸如氧化、脱酰胺、异构化、二硫键形成和其它不可逆交联反应)的抗体改性和降解还可随时间推移进行并导致抗体失活，以及触发聚集。这些反应，连同聚集，常常在升高的温度下加快；因此冷藏几乎经常是必要条件。在许多这些化学反应中，水也诸如在酰胺键的水解裂解中起到重要作用，如作为中介物或作为反应中间体。因此，诸如通过冻干或冷冻干燥排除水以形成固态粉末制剂可以是针对制备抗体治疗的稳定制剂的有效措施。

市售的治疗性抗体或抗体衍生物/片段的制剂中的一些基于冻干粉末制剂，所述制剂需要由受过训练的医疗或医护专业人员在即将给药之前在无菌条件下用水性介质重组。例如，奥马佐单抗(例如由Genentech出售) 可作为在一次性使用小瓶中的冻干粉末获得。

然而，在实际给药之前，作为额外步骤的冻干抗体在无菌水性介质中的重组携带了不正确的处理(例如，振摇)或给药以及污染的风险。如果水性介质的pH和温度未达最佳标准，允许再水合的时间太短或在溶解步骤期间过于剧烈地振摇小瓶，则重组步骤本身可触发聚集。浪费的趋势也更高，因为不能在推荐时间阶段内适当溶解冻干抗体产品常常需要丢弃样品。

应当注意，冻干工艺步骤本身可引发聚集和/或降解。常常将附加的稳定赋形剂诸如糖类或多元醇连同其它赋形剂诸如填充剂一起加入预冻干组合物中。也可要求在冻干之后添加其它赋形剂以便支持较长的抗体储存寿命，从而增加最终制剂中的组分数。

由于对于给药而言容易制备，所以即用型液体制剂通常是使用者优选的。如果稳定，则液体制剂对于药品制造商而言也具有吸引力，这是由于避免了冻干，所述冻干在药物开发和常规制造两者期间均是费时且昂贵的。实际上，抗体或抗体衍生物的许多市售制剂是基于水的溶液。在含水制剂的情况下，鉴于促进或降低各种降解化学反应的可能性，介质的pH可对抗体的稳定性具有显著影响。因此，常常需要优化的缓冲体系连同其它制剂赋形剂，诸如抗氧化剂自由基清除剂、表面活性剂和其它抗聚集添加剂、或防腐剂以便向抗体提供稳定性并抵消可在含水环境中储存期间随时间推移而出现的各种可能的降解过程。