[发明专利]一种去甲基伊托必利亚硝胺的制备方法

说明书

去甲基伊托必利亚硝胺是一种在生产伊托必利的过程中容易出现的杂质，目前关于它的报道很少。去甲基伊托必利亚硝胺是一种基因毒性杂质，需要在药品生产的过程中加以控制。本发明首次报道了一种去甲基伊托必利亚硝胺的合成方法，为伊托必利生产中的杂质控制提供了保障。

技术领域

本发明涉及一种医药化学品合成领域，具体涉及一种制备去甲基伊托必利亚硝胺的方法。

背景技术

伊托必利是一种促胃肠动力药，最早由北陆制药株式会社研发。其标准命名为N-[4-[2-(N ,N-二甲基氨基）乙氧基]苄基]-3 ,4-二甲氧基苯甲酰胺（CAS号：122892-31-3），化学结构式如下所示：。在其研究过程中，本发明人发现了一种全新结构的杂质，命名为去甲基伊托必利亚硝胺。它的标准名称为N-[4-[2-(N-亚硝基 ,N-甲基氨基）乙氧基]苄基]-3 ,4-二甲氧基苯甲酰胺，化学结构如下所示。该杂质的产生原因是工艺过程中生成的去甲基伊托必利与体系中残留的亚硝酸盐在酸性条件下反应，生成了亚硝胺结构的杂质。去甲基伊托必利亚硝胺目前尚未发现相关报道，为一新颖结构的杂质。它具有N-亚硝基的构造。众所周知，亚硝胺类化合物大多具有基因毒性，如N，N-二甲基亚硝胺、N，N-二乙基亚硝胺等。因此，此类杂质的存在对于药物的安全性造成极大的风险，必须对其含量进行监测和控制。然而，目前文献均无关于此杂质的报道，公开技术中也没有去甲基伊托必利亚硝胺的制备方法。

发明内容

为了解决上述问题，本方案提出了一种去甲基伊托必利亚硝胺的制备方法，具体包括：一种去甲基伊托必利亚硝胺亚硝胺的制备方法，包括以下步骤：

（1）以盐酸伊托必利为起始原料，在碱的条件下与氯甲酸酯反应，得到N-烷氧羰基去甲基伊托必利；

（2）甲基伊托必利脱去保护基，得到去甲基伊托必利；

（3）去甲基伊托必利在酸与亚硝酸钠的条件下，生成去甲基伊托必利亚硝胺；

R为苯基，苄基，氯乙基中的一种。

进一步地，所述步骤1中所述碱为弱碱，选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种，上述弱碱的用量与原料盐酸伊托必利的摩尔比为1:1-5:1。

进一步地，所述步骤1中使用的氯甲酸酯与原料盐酸伊托必利的摩尔比为1.05:1-2:1。

进一步地，所述步骤2脱保护过程，当R为苯基时，脱保护条件为2-3M浓度的NaOH或KOH溶液，当R为苄基时，脱保护条件为Pd/C和氢气，当R为2-氯乙基时，脱保护条件为回流加热。

进一步地，所述步骤3中使用的溶剂为二氯甲烷与水的混合溶剂，二氯甲烷与水的体积比为1:1。

进一步地，所述步骤3中所述酸选自盐酸或硫酸中的一种，浓度为1-2M，所述亚硝酸钠的用量与初始原料盐酸伊托必利的摩尔比为1.2:1-3:1。

进一步地，所述步骤3中产品的精制方法为重结晶，所用溶剂选自氯仿，乙酸乙酯，二氯甲烷，四氢呋喃中的一种或多种，使用溶剂体积毫升数与粗产品克数的比例为5：1-20：1。

有益效果：本发明提供的去甲基伊托必利亚硝胺制备方法原料易得，方法简便高效，为该物质合成路线的首次报道，为去甲基伊托必利亚硝胺杂质的检测提供了一个高效的标准品制备法。

说明书附图

图1为去甲基伊托必利亚硝胺的¹H NMR；

图2为去甲基伊托必利亚硝胺的¹³C NMR；

图3为去甲基伊托必利亚硝胺的ESI-MS。

具体实施方式

实施例1