[发明专利]克拉霉素球形晶体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种克拉霉素球形晶体及其制备方法和应用，属于医药技术领域。所述球形晶体通过加入聚合物的反溶剂法制备得到，结晶过程简便快捷，所得产物呈球形或类球形，卡尔指数约10~20%，休止角约25~40°，与原市售克拉霉素原料药相比，该球形结晶的粉末X射线衍射谱图、差示扫描量热分析谱图、红外光谱图均保持一致；而流动性和可压性得到明显改善，具有良好的应用价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及克拉霉素球形晶体及其制备方法和应用。

背景技术

克拉霉素（clarithromycin）是红霉素的衍生物，化学名为6-O-甲基红霉素，分子式与相对分子量分别为C₃₈H₆₉NO₁₃和747.95，化学结构式下式所示：

。

克拉霉素属于14元环大环内酯类抗生素，具有抗菌谱广和抗菌活性强的特点，对革兰阳性菌、肺炎衣原体和嗜肺军团菌具有很强的抑制作用。克拉霉素临床应用广泛，可用于治疗呼吸道感染、生殖系统感染、皮肤及软组织感染等。目前克拉霉素临床制剂有片剂（速释片、分散片、缓释片）、胶囊剂，此外还有颗粒剂、干混悬剂和注射剂等。其中，片剂是克拉霉素最主要的剂型。

克拉霉素具有多种晶型，其中晶型II为稳定晶型，也是市售原料药及制剂产品的主要晶型，但其晶体粒度分布不均（如图1所示），流动性低、可压性极差，导致片剂的生产过程中易出现硬度低、裂片和脆碎度差等问题，使得制剂处方中加入大量辅料且工艺繁琐，生产成本增加。球形结晶技术是指在结晶过程或反应过程中将晶体直接转变为致密的球形晶体的技术，可通过改变原有药物的晶习而改善其机械性能，包括压缩性能、流动性能等，有利于简化处方及工艺优化。

发明内容

为解决市售克拉霉素晶体在片剂生产中易出现的压缩成型性问题，本发明提供了一种使用聚合物的反溶剂法来制备克拉霉素球形晶体，该方法无须额外添加架桥剂、晶种等，操作简单，制备得到的克拉霉素球形晶体具有良好的流动性和可压性，具有较好的应用开发前景。

为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种克拉霉素球形晶体，在以Cu-Kα辐射、2θ衍射角表示的粉末X射线衍射谱图中特征衍射峰为：8.5°、9.4°、10.8°、11.4°、11.8°、12.4°、13.7°、14.1°、15.1°、16.4°、16.9°、17.2°、18.0°、18.3°、19.0°、19.8°、20.4°、22.2°、23.2°、24.9°。

进一步地，所述克拉霉素球形晶体的卡尔指数在10~20%，休止角在25~40°。

上述克拉霉素球形晶体的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，配制聚合物水溶液作为不良溶剂；

步骤2，取克拉霉素溶解于良溶剂中，恒温搅拌或振摇条件下，将所得溶液加至步骤1的不良溶剂中，持续搅拌或振摇；

步骤3，将步骤2得到的混悬液抽滤，所得固体产物经真空干燥，得克拉霉素球形晶体；

本发明采用的反溶剂法运用的关键在于维持溶液的过饱和状态。由于过饱和溶液处于热力学亚稳定状态，倾向于自发成核结晶。为增加过饱和度的维持时间，通常需要加入结晶抑制剂。一般而言，聚合物可以延迟过饱和溶液的晶体成核时间，且随着聚合物浓度的增加，成核时间增加。不同聚合物对晶体成核和生长的抑制作用可能存在差异。当聚合物对水相和富药相均有亲和力时，结晶抑制作用明显；当聚合物具有强亲水性或强疏水性，结晶抑制效果则较差或无抑制作用。

针对克拉霉素，本发明筛选了羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30、共聚维酮、聚乙烯醇或甲基纤维素，良溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯或丙酮。

进一步地，步骤1中聚合物水溶液的浓度为0.05~150 mg：1 mL。