[发明专利]吗啉衍生物的盐及其晶型、其制备方法及药物组合物、用途

说明书

本发明涉及吗啉衍生物的盐及其晶型、其制备方法及药物组合物、用途。具体地，本发明涉及一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的吗啉衍生物苹果酸盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。进一步地，本发明涉及吗啉衍生物苹果酸盐及其药物组合物在制备药物，特别是肾素抑制剂类药物中的用途。

本申请是申请号为2016112469090，申请日为2016年12月29日，发明名称为“吗啉衍生物的盐及其晶型、其制备方法及药物组合物、用途”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体而言，涉及一种吗啉衍生物的盐及其晶型、其制备方法，以及其药物组合物和用途。

背景技术

一种吗啉衍生物，其化学名称为甲基(3-(3-((R)-1-((R)-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺)乙基)-6-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-1-基)正丙基)氨基甲酸甲酯，其分子式为C₂₂H₃₂N₆O₄，其结构式如下所示：

CN103562191(201280013626.5)公开了该吗啉衍生物的游离碱形式、其制备方法和肾素抑制活性。该游离碱为半固体或无定形粉末，水溶性较差，且较易被氧化、不适合长期存储。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了新型的可药用的吗啉衍生物的盐，包括其苹果酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、醋酸盐和萘二磷酸盐，其中酒石酸盐有A晶型(四水合物)、B晶型(无水物)和二水合物3种晶态盐型，苹果酸盐、盐酸盐、醋酸盐各有1种晶态盐型，萘二磷酸盐为无定形。与已知的吗啉衍生物的游离碱相比，本发明具有一种或多种的改进性能。本发明进一步提供了所述吗啉衍生物的盐和晶型的制备方法、药物组合物和用途。

本发明的内容之一是提供吗啉衍生物苹果酸盐及其制备方法。

所述吗啉衍生物苹果酸盐是吗啉衍生物和L-苹果酸以1:1摩尔比形成的化合物，其结构式如下：

所述吗啉衍生物苹果酸盐具有晶型形态，其X射线粉末衍射图谱在2θ为7.767°±0.2°、13.897°±0.2°、14.775°±0.2°、17.098°±0.2°、18.999°±0.2°、20.153±0.2°、20.960°±0.2°、21.423°±0.2°、26.348°±0.2°、27.892°±0.2°处具有特征峰。

优选的，所述吗啉衍生物苹果酸盐的晶型，其X射线粉末衍射图谱在2θ为5.598°±0.2°、7.357°±0.2°、7.767°±0.2°、10.395°±0.2°、11.108°±0.2°、13.897°±0.2°、14.775°±0.2°、16.037°±0.2°、16.523°±0.2°、17.098°±0.2°、18.999°±0.2°、19.410°±0.2°、20.153°±0.2°、20.960°±0.2°、21.423°±0.2°、22.645°±0.2°、26.348°±0.2°、26.630°±0.2°、26.891°±0.2°、27.380°±0.2°、27.892°±0.2°、31.056°±0.2°、33.306°±0.2°、33.775°±0.2°、39.231°±0.2°处具有特征峰。

进一步的，所述吗啉衍生物苹果酸盐，具有如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

进一步的，所述吗啉衍生物苹果酸盐，具有如图2所示的偏振光显微镜(PLM)图谱。

进一步的，所述吗啉衍生物苹果酸盐，具有如图3所示的热重分析(TGA)图谱，其TGA图谱显示吗啉衍生物苹果酸盐在185.8℃左右分解，分解前样品无失重。