[发明专利]一种非布司他的控释组合物及其制备方法

说明书

本发明提供一种非布司他控释组合物及其制备方法。具体而言，本发明所述的非布司他控释组合物含有至少一种遇水溶胀的基质形成剂的外包层，该组合物在胃内滞留至少4h后，片芯膨胀使得外包层破裂释药。通过本发明提供的组合物可以有效降低血浆中药物浓度峰值，延长有效药物作用时间从而减少副作用，提高患者依从性。

本申请是申请号为201811616607.7，申请日为2018年12月28日，发明名称为“一种非布司他的控释组合物及其制备方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种非布司他的控释组合物及其制备方法，属于制药领域。

背景技术

非布司他(Febuxostat)化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，分子式为C₁₆H₁₆N₂O₃S，分子量为316.374，其结构式如下：

非布司他普通片由日本帝人公司于2004年在日本申请上市，做为新一代黄嘌呤氧化酶的有效的、非嘌呤的选择性抑制剂，非布司他可选择性抑制黄嘌呤氧化酶(XO)，降低高尿酸血症痛风患者血液中的尿酸水平，治疗痛风，其血浆蛋白结合率高达99.3％，Vd为33-66L，主要在肝中代谢成葡萄糖苷酸，少部分被氧化和以原型药物形式代谢，t_1/2为5-8小时，CL为10-20L/h。

非布司他主要的副反应是在治疗过程中出现痛风发作，并伴有肝功能紊乱、恶心、关节痛、皮疹。临床数据显示，非布司他在治疗过程中伴随有较高概率的心血管血栓栓塞事件，甚至死亡。根据相关研究结果，非布司他浓度在100ng/ml以上，可保持80％以上的尿酸抑制水平，且非布司他吸收主要在小肠，其近端小肠的生物利用度为96.63％、远端小肠的生物利用度为84.05％，结肠的生物利用度为34.75％，导致普通缓释制剂的生物利用度低。而目前市售非布司他均为普通速释片，服用后迅速崩解吸收，血药浓度迅速上升，但非布司他清除快维持有效血药浓度(100ng/ml)时间短，导致患者顺应性差，增加了不良反应的发生率，限制了非布司他在临床上的使用。

CN103210084A公开了一种含有立即释放非布索坦(非布司他)珠和延迟释放非布索坦珠的改进的释放药物组合物，其中延迟释放部分的惰性核芯以及含药层被肠溶聚合物层包覆，延迟释放放部分在大于或等于6.8的pH水平的溶解度并且在4-6小时的时间内提供非布索坦。CN102641255A公开了一种非布索坦的渗透泵控释片，来达到延长释放的目的。CN101773498B公开了一种含有非布司他的口服缓控释制剂的制备方法，该缓控释制剂为骨架型的片剂或者胶囊，所述的缓控释骨架为羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、海藻酸盐中的一种或者几种的混合物。CN101658505A公开了一种非布索坦的缓释制剂，包含速释和缓释两个部分，该制剂采用转篮法于100rpm在37℃的900ml纯水中测定时该制剂体外溶出为12h释放大于90％。

口服的胃部滞留制剂延长了药物在胃与小肠上端的停留时间，从而产生了更高的生物利用度，提高了治疗效果，降低了给药频率及剂量，提高了患者的依从性，因此，口服的胃内滞留制剂已经在制药领域广泛使用。

US8968779B公开了一种非布司他的控释包芯片，控释层为凝胶物质与非布司他的混合物，片芯为非布司他的速释部分，控释层在消化液中溶蚀释药，但该控释包芯片并不是胃内滞留制剂。