[发明专利]一种肿瘤蛋白酶激活自组装分子探针及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种肿瘤蛋白酶激活自组装分子探针及其制备方法和应用，属于化学技术领域。本发明提供了一种环化骨架SF‑11，此环化骨架SF‑11通过使用苯环以及甘氨酸来延长自组装结构链，使得自组装结构能够发生分子内点击反应，同时具有一定的疏水性以及π‑π堆积能力；在环化骨架SF‑11的基础上修饰标记基团和靶向基团得到的分子探针缩合环化的速率远远快于分子间缩合，这更有利于其在进入肿瘤细胞后进行缩合环化，因此，环化骨架SF‑11及在环化骨架SF‑11的基础上修饰标记基团和靶向基团得到的分子探针在靶标物显像中，例如，肿瘤显像中具有极高的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种肿瘤蛋白酶激活自组装分子探针及其制备方法和应用，属于化学技术领域。

背景技术

肿瘤是指生物体内由多种因素导致的其细胞异常生长而引发的疾病，按其对生物体的特性及危害又分为恶性肿瘤和良性肿瘤。恶性肿瘤，又称为癌症，有转移性和浸润性。癌症严重威胁人类健康，在人口老龄化、紧张的生活节奏、不良生活习惯以及大气污染等因素的共同作用下，癌症的发病率越来越高，发病年龄越来越年轻化。如何实现癌症的早期精准诊断已经成为目前亟待解决的问题。

2-氰基苯并噻唑(CBT)和D-半胱氨酸(D-Cys)缩合的分子间点击反应是一种生物正交反应，广泛应用于生物医药领域新药的开发。早在2017年，Lin等人就利用CBT-Cys点击反应设计合成了谷胱甘肽响应的PET显像探针，通过二硫键保护半胱氨酸中的巯基，实现了探针在高谷胱甘肽表达的肿瘤细胞内被还原触发CBT-Cys点击反应形成二聚体，该二聚体具有较强的π-π堆积能力，在细胞内堆积，从而实现探针在靶组织内由小分子到纳米颗粒的转变，增强探针在靶组织中的信号累计，从而有效达到靶部位并实现肿瘤显像的目的。

但是，该PET显像探针为分子间点击反应，在较低的浓度下(PET显像探针用量低)，反应不易发生，这不利于探针的使用。因此，亟需找到反应易发生的基于CBT-Cys点击反应的PET显像探针以克服现有基于CBT-Cys点击反应的PET显像探针存在的缺陷。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种分子探针，所述分子探针具有如下所示结构：

其中，R₁为标记基团，R₂为靶向基团。

在本发明的一种实施方式中，所述分子探针为Legumain靶向的分子探针；所述Legumain靶向的分子探针具有如下所示结构：

或者，所述Legumain靶向的分子探针具有如下所示结构：

或者，所述Legumain靶向的分子探针具有如下所示结构：

在本发明的一种实施方式中，所述分子探针为GGT靶向的分子探针；所述GGT靶向的分子探针具有如下所示结构：

在本发明的一种实施方式中，所述分子探针为Caspase靶向的分子探针；所述Caspase靶向的分子探针具有如下所示结构：

或者，所述Caspase靶向的分子探针具有如下所示结构：

本发明还提供了一种环化骨架，所述环化骨架具有如下所示结构：

本发明还提供了一种制备上述Legumain靶向的分子探针的方法，所述方法为：在上述环化骨架的基础上修饰标记基团和靶向基团。